PLoS One | 白细胞和2型糖尿病：孟德尔随机研究

背景：2型糖尿病(T2D)是一种以胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足为特征的复杂多因素代谢性疾病。越来越多的证据表明慢性炎症也参与了T2D的发病机制。低级别慢性炎症是免疫系统激活和循环细胞因子和趋化因子增加的过程，其中脂肪组织似乎是促炎因子的主要来源。慢性炎症可能通过增加胰岛素抵抗、影响胰岛素信号传导、促进β细胞功能障碍等途径促进T2D的发生。

多种炎症标志物可反映低级别慢性炎症过程，如白细胞(WBC)及其亚型、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6等。其中，白细胞在临床中是常规测量的。循环白细胞包括粒细胞(中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞)、淋巴细胞和单核细胞，它们可能通过炎症和胰岛素抵抗与T2D有生物学联系。简而言之，中性粒细胞是最丰富的白细胞亚型，占循环白细胞的50-70%，是最早迁移到脂肪组织的免疫细胞之一，表明其在脂肪组织炎症和胰岛素抵抗中的作用。淋巴细胞是一种重要的适应性免疫细胞类型，它可以渗透到不断扩大的脂肪库中，特别是在肥胖个体中，产生细胞因子和趋化因子，促进慢性炎症、胰岛素抵抗和糖尿病的发展。

一些观察性研究报道，白细胞亚型(如中性粒细胞和淋巴细胞)的升高与T2D风险相关。一项包括20项观察性研究的荟萃分析表明，与底部三分位数相比，顶部三分位数中的中性粒细胞和淋巴细胞计数增加了T2 D的风险[相对比分别为1.58 (95% CI: 1.09-2.29)和1.06(1.02-1.56)]。然而，由于研究结果可能受到混杂因素的影响，这两个属性之间的因果关系无法确定。此外，在观察性研究中也不能排除反向因果关系。例如，高血糖可能会增强骨髓生成，导致白细胞(如中性粒细胞和单核细胞)水平升高。

孟德尔随机化(MR)是一种用于因果推理的方法。它涉及使用与暴露可靠相关的遗传变异(单核苷酸多态性，snp)作为工具变量(IVs)来估计暴露(如中性粒细胞计数)对性状或疾病(如T2D)的因果影响。鉴于遗传变异的随机遗传和不可改变的性质，MR分析可以帮助减少混杂因素或反向因果关系引起的偏差。

目的：在本研究中，我们利用MR全面研究了基因决定的中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞计数与T2D倾向和血糖特征之间的关系，包括个体单变量MR分析、多变量MR分析和反向MR分析，这些研究可以帮助研究人员更好地了解WBC亚型在葡萄糖代谢和T2D发病机制中的作用。

方法：从最近的全基因组关联研究中提取中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞计数的汇总数据(n = 173,480)。DIAGRAM和MAGIC联盟提供了有关T2D和血糖特征的汇总数据，包括空腹血糖(FG) (n = 133,010)、糖化血红蛋白(HbA1c) (n = 46,368)和稳态模型评估-估计胰岛素抵抗(HOMA-IR) (n = 37,037)。一系列磁共振分析(单变量磁共振、多变量磁共振和反向磁共振)用来研究不同白细胞亚型与T2D和血糖特征的因果关系。

结果：采用反方差加权方法，我们发现基因决定的中性粒细胞[奇数比(OR): 1.086, 95%可信区间(CI): 0.877-1.345]、淋巴细胞[0.878(0.766-1.006)]、单核细胞[1.010(0.906-1.127)]、嗜酸性粒细胞[0.995(0.867-1.142)]和嗜碱性粒细胞[0.960(0.763-1.207)]增加一个标准差与T2D风险无因果关系。这些发现与三种多效性稳健方法(MR- egger、加权中位数和基于模型的估计器)和多变量MR分析的结果一致。反向MR分析没有提供T2D与WBC亚型反向因果关系的证据。也确定了WBC亚型对FG、HbA1c和HOMA-IR的无因果影响。

图1.白细胞和T2D风险的单变量MR分析估计。

图2. MR分析测试了五种WBC亚型对T2 D的影响。使用四种MR方法（IVW、MR-Egger、加权中位数和加权模式）获得单变量MR的结果，使用模型3的两种MR方法（IVW和MR-Egger）获得多变量MR的结果。因果估计以热图形式呈现。所有结果均无统计学意义

表1. WBC对T2D因果效应的异质性和多效性检验结果。

图3.白细胞和FG的MR分析估计值。

图4 T2 D对白细胞因果效应的反向MR分析。

结论：白细胞在胰岛素抵抗和2型糖尿病的发生中没有因果关系，这些因素之间的相关性可以用剩余混杂因素来解释。

原文出处：

Bi Y,  Gao Y,  Xie Y,White blood cells and type 2 diabetes: A Mendelian randomization study.PLoS One 2024;19(3)