为什有人能够轻松戒烟戒酒？揭开吸烟和酗酒背后的遗传结构

众所周知，无论一手烟，还是二手烟，吸烟都会对呼吸系统产生不利影响。在新冠疫情时代，吸烟还会增加患新冠肺炎的风险。即便如此，“吸烟有害健康”这句话的威力也仅停留在烟盒上。烟民的队伍只增不减。

此前，《柳叶刀》发表的一份报告称，自1990年以来，全球烟民人数增加了1.5亿，达到11亿的历史最高水平，而这一增长带来的代价也是巨大的，仅2019年一年，就有近800万人因吸烟导致死亡。

同样，《柳叶刀》发表的另一项研究指出，饮酒不能带来任何健康益处，适量饮酒有益的说法根本就不存在。而酗酒已成为全世界范围内导致中青年男性死亡的头号“凶手”。

但这些科学研究并没有能唤醒吸烟及喝酒者，试图控制吸烟与嗜酒以降低死亡率的努力以失败告终。

已有充分的证据表明，长期的物质使用障碍（包括吸烟和酗酒）与许多常见的疾病和状况有关，如肺癌、肝病和精神类疾病。然而却很少有可用的治疗策略，这主要是由于科学家们对相关生物机制的理解仍存在差距。

近日，北卡罗来纳大学医学院的研究团队在 Molecular Psychiatry 期刊发表了题为：Chromatin architecture in addiction circuitry identifies risk genes and potential biological mechanisms underlying cigarette smoking and alcohol use traits 的研究论文。

该研究确定了与吸烟和酗酒性状有关的基因，这些基因在某些类型的神经元中高度表达，并触发其他细胞在大脑中传递化学信号。此外，该研究通过将遗传风险因素与其靶基因联系起来，有助于完善吸烟、酒精使用和一般成瘾表型的神经生物学假设。

在此前一项关于双胞胎的研究中，该团队发现，除了家庭问题或个人创伤等环境因素外，遗传因素可能解释了为什么有些人会滥用药物。

通过全基因组关联研究（GWAS），研究人员已成功确定与吸烟和酗酒性状相关的遗传变异。然而，绝大多数风险变异存在于基因组的非编码区域。这意味着，这些区域的基因不会将它们的遗传信息直接翻译成具有已知生物学功能的蛋白质。因此，在非编码区域实际上发生了什么仍然是未知的。

2020年3月，该团队在 Nature Neuroscience 上发表的一项研究中开发一种名为Hi-C耦合-基因组数据注释和功能分析（H-MAGMA）的方法，该方法可以通过整合脑细胞染色质的相互作用图谱来改善对大脑疾病风险基因的预测。该团队将 H-MAGMA 应用于5种精神疾病和4种神经退行性疾病，以探索与每种疾病有关的生物学途径。

在这项新研究中，该团队将 H-MAGMA 扩展到了吸烟和酗酒性状的 GWAS ，并确定其假定的靶基因以进一步表征。他们发现，吸烟和酗酒性状可能影响导致成瘾的神经回路，包括前额皮层、伏隔核、杏仁核和中脑（MB）多巴胺能神经元（DN），如腹侧被盖区和黑质。

研究人员认为，大脑奖励回路中染色质结构的表征对于理解与物质使用相关的基因调控机制至关重要。

由于神经元是物质使用行为的主要驱动因素，他们分析了背外侧前额叶皮层（PFC）中与物质使用障碍有关的多巴胺能神经元和皮质神经元（CN）的染色质结构，然后将 H-MAGMA 应用于 GWAS 对尼古丁依赖、每天吸烟、酒精使用障碍和酗酒相关的汇总统计数据，以识别与每个性状相关的风险基因，并将确定的风险基因映射到与吸烟和酗酒性状相关的关键途径，包括药物代谢过程和神经元凋亡。

研究人员发现，风险基因在大脑皮层谷氨酸能、中脑多巴胺能、GABA能和5-羟色胺能神经元中高度表达。这表明它们是理解遗传风险因素影响吸烟和酗酒机制的相关细胞类型。

最后，研究人员确定了吸烟和酗酒性状之间的多效性基因，并假设它们揭示了物质使用成瘾的不可知且共同的神经生物学机制。多巴胺能神经元中多效性基因的数量约为皮质神经元的26倍，因此，多巴胺能通路在介导一般成瘾表型中发挥了关键作用。

他们还发现，与吸烟有关的基因与疼痛感和对食物的反应以及其他药物（如可卡因）的滥用有关。与酒精使用相关的基因与压力和学习以及其他药物（如吗啡）的滥用有关。

鉴于目前缺乏对药物使用障碍（SUD）的治疗选择，研究人员还使用了 EnrichR 药物特征和药物矩阵数据库。这是一种综合基因分析工具，可以根据遗传证据识别潜在的 SUD 候选药物。他们确定了几种明显富集吸烟和酗酒性状的候选药物，包括情绪稳定剂和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，如氟西汀、西酞普兰和丙咪嗪等，这与这些药物对一些被诊断为尼古丁或酒精依赖患者的潜在治疗效果一致。

该研究指出，成瘾相关的风险基因与其他类型精神疾病相关的分子途径存在一定程度的融合。这些发现表明，有充分的流行病学和遗传学证据支持精神疾病和药物使用之间的共病性。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41380-022-01558-y

https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01169-7

https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31310-2

https://www.nature.com/articles/s41593-020-0603-0