读书报告丨哮喘发作与肺功能下降之间的相关性：一项基于人群的纵向研究

本次分享的文章于2022年8月发表于Thorax杂志。Thorax为BMJ系列期刊，收录有关呼吸医学、儿科、免疫学、药理学、病理学和外科的临床和实验研究文章。本文将从研究背景、研究目的、研究方法、研究结果、讨论、局限性、研究结论等方面对文章进行介绍。

研究背景

首先，在研究背景中文章提到，随着时间的推移，许多哮喘患者的肺功能会出现明显的不可逆的恶化。并且儿童期因素和环境因素可以在一定程度上预测肺功能和成年期肺功能下降速度。此外，需口服糖皮质激素的严重哮喘，与引发住院的严重哮喘是肺功能下降的主要的且潜在可改变的原因。有研究提到，哮喘患者较差的临床转归与进行性的肺功能下降有关，而急性哮喘加重是被认为肺功能下降的主要原因。但现有的研究因纳入患者量较少，或患者在基线时就存在严重的疾病以及随访时间过短等问题导致各研究间的结果并不一致。此外，人们普遍认为，哮喘急性加重和肺功能下降的最大相关性可能会出现在肺功能处于衰退期的老年患者身上。但没有研究对这一假设进行调查。因此需进行一个大规模的，规范的以及进行对患者进行长期跟踪以了解肺功能的变化过程。

研究目的

探讨哮喘急性加重负担与年龄特异性、长期肺功能轨迹间的关系。

研究方法

考虑到慢性疾病患者的临床特点以及治疗信息的可用性，文献的数据信息来源于初级保健电子病历（EMR），其中就包括了哮喘和慢阻肺患者肺功能测试的结果。为了解决上述其他研究中纳入患者较少以及随访时间过短的问题，本研究的信息提取选择了最佳患者护理研究数据库（OPCRD），数据库链接：https://www.opcrd.optimumpatientcare.org/。该数据库是英国最大的增强型医疗保健数据库之一，包含来自英国800多家全科诊所和约1200万患者的已识别数据，包括约650所初级医疗保健诊所的哮喘患者的匿名初级保健EMR数据中的呼气峰流速（PEF）数据。而每个患者的索引日期是在他们18岁时或之后的第一个符合条件的肺功能记录（基线变量包括人口统计学、临床和药物治疗数据），并在此之后使用所有符合条件的肺功能读数构建肺功能轨迹。也有研究表明这个峰值呼气流速（PEF）和一秒量（FEV₁）的之间的关系是高度相关的，作为本研究的另一个目标，是对有FEV₁数据的患者进行了敏感性分析，来评估病情加重与肺功能下降的相关性。

本研究为观察性的队列研究，将人群按照是否暴露于某可疑因素及暴露程度分为不同组追踪其各组间的结局，比较不同组之间结局频率的差异，从而判定暴露因素与结局之间有无因果关联及关联大小的一种观察性的研究方法。

纳入标准：年龄≥18岁（以评估肺部接近完全发育后与恶化负担的关系）；在≥2个不同场合开具哮喘QoF诊断代码（QoF：质量结果框架，是一个针对全科医生的基于绩效的激励计划，要求每年记录哮喘患者的PEF，旨在使PEF成为纵向肺功能研究的理想选择）；在不同情况下开具≥2张哮喘药物处方（活动性疾病的指标）；至少进行了5年的追踪；并且在整个随访期间，至少具有3次合格的相同类型的肺功能测量值。

排除标准：在基线时就患有慢阻肺或患有其他严重的慢性呼吸系统疾病。

结局指标：主要以L/min为单位测量的PEF计算；肺功能轨迹通过测量PEF随时间的多次记录所产生的斜率来评估（病情恶化后14天内的肺功能读数下降）；哮喘急性加重是使用从基线期开始到随访期结束的所有急性发作来评估年加重率（AER），根据ERS/ATS工作组定义，AER包括以下与哮喘相关的医疗事件（住院就诊/入院和/或初级保健咨询和/或与哮喘相关的事故和急诊就诊和/或急性口服激素治疗病程≥3天，且每14天只有一次急性加重）。同时使用与PEF同一日期测量的FEV₁来进行敏感性的分析；另外两项敏感性分析将队列限制为从1990年开始和从2005年开始首次获得18岁后合格肺功能读数的子样本队列。

分组依据为：根据年龄（根据首次肺功能读数时的患者年龄分为18～24岁组、25～39岁组和40+岁组）、性别和吸入性皮质类固醇的使用情况（年平均吸入ICS使用剂量根据使用三级临界点分组：147.1 μg/d和 463.7 μg/d），来分层探讨这些因素和肺功能下降间的关系。

统计学方法为基线特征以百分比（分类指标）或四分位间距/平均值表示。

线性增长模型用于评估AER与肺功能轨迹的相关性，通过估计模型中AER（连续和分类）与时间之间的相互作用来实现，同时还允许患者水平肺功能轨迹的随机变化。在整个分类模型中AER的临界值为0/年、>0～1/年、>1～2/年和>2/年；最后根据基线年龄、性别、基线吸烟状况、随访期间的吸烟状况、基线体重指数（BMI）、随访时间、基线肺功能和时变身高（结果是绝对PEF或FEV₁）调整最终模型；调整后的线性增长模型测试了AER和肺功能轨迹之间的相关性。

研究结果

研究参与者基线情况：共有109182例患者参与了随访，中位随访时间是10.4年。其中有大约30%的患者是没有吸烟状况或者BMI的数据（这一比例在恶化类别中保持一致，即所有患者的PEF随时间变化的总体轨迹为负值）， 剔除掉这部分患者后，剩下的72604例患者是有完整的数据的，它是被纳入后面的调整后的分析里。

PEF队列中患者的总体特征和AER的关系：AER较高的患者在基线时肺功能较低，在首次记录肺功能时出现更频繁的哮喘症状或重度疾病。短效β2激动剂（SABA）和OCS（口服皮质类固醇）处方较多，基线时ICS（吸入性皮质类固醇）总剂量较大。

PEF下降与AER的关系：每年每经历一次加重，PEF下降就会显著加速。与加重率为0/年的患者相比，急性加重率为 >0～1/年、>1～2/年和>2/年的患者，无论评估为PEF的绝对值的变化还是预测的PEF百分比，均有显著的、额外的肺功能年度丧失。

按基线年龄分组评估PEF下降与AER的关系：对于按年龄分层的患者，AER与PEF下降之间的关联持续存在。最大的影响发生在基线时年龄为18～24岁和25～39岁的患者中。这些年龄组中每年经历2+次加重的患者的肺功能下降率是非加重者的3～6倍；这些差异远大于年龄≥40岁组的患者。

按ICS使用剂量分组评估PEF下降与AER的关系：加重率与PEF下降之间的相关性持续存在。无论AER如何，患者年平均ICS使用剂量的升高与PEF轨迹下降相关，较高的AER始终导致中剂量组和高剂量组患者的PEF轨迹更快地下降（在最低ICS剂量组中，少数AER>2患者导致肺功能下降的点估计值存在较大误差；与恶化率为0/年的患者相比，这些患者没有明显加速下降）。可以理解为，在低剂量组、中剂量组和高剂量组的分组下，在同一AER水平下确实是随着药物使用量的增加，PEF下降更明显。但是并不是在同一药物使用水平下，AER越大PEF就越低，例如最低剂量药物使用组，在AER＞2的PEF值在纵向这一列是下降的最小的（只有1.69）。AER与PEF下降之间的相关性也是持续存在的，但存在误差。

按性别分组评估肺功能下降与AER的关系：与恶化类别无关，与男性相比，女性通过PEF测量的肺功能下降往往更快，而急性加重对肺功能轨迹的影响在男性中更为明显，但在以FEV₁测量的肺功能下降没有显示出这种趋势，并且大多数加重组之间的比较并不显著。

在使用PEF进行初步分析后，通过建立FEV₁队列进行敏感性分分析，评估FEV₁与AER之间的关系。

通过比较FEV₁队列中10943例患者与PEF队列中109382例患者的总体特征和AER得出：与PEF队列相比， FEV₁患者队列在基线时年龄较大，随访时间较短，与老年人相比更有可能被诊断为哮喘，在随访后期诊断出的慢阻肺患病率更高，并且根据许多指标评估的健康状况通常较差。FEV₁与PEF队列相比，队列在基线日期肺功能已经显著下降。无论是评估为FEV₁的绝对值的变化还是预测的FEV₁百分比，AER和FEV₁之间的关联在AER较高的患者中，轨迹显示出相同的加速下降的总体模式：即与PEF一样，整体FEV₁总体轨迹随时间推移而降低。

按患者基线年龄分层调整后FEV₁与AER之间的关系：由于患者人数少，18～39 岁的患者被合并为一个阶层，无论是评估为FEV₁的绝对值的变化还是预测的FEV₁百分比，与同样恶化次数的老年患者相比，急性加重与FEV₁之间的关联该年龄组患者的下降幅度最大，而在≥40岁的患者中，急性加重与FEV₁代表的肺功能轨迹没有显著关联。这就否定了哮喘急性加重和肺功能下降的最大相关性可能会出现在肺功能处于衰退期的老年患者身上的这一假设。

按ICS使用剂量分层调整后FEV₁和与AER的关系：由于使用低剂量和中剂量的患者数量少，故研究者将这两个梯次的患者合并为一个阶层。病情恶化与FEV₁的关系在ICS剂量/年最高水平的患者中持续下降趋势。

其他敏感性分析还包括

由于1990年英国医疗记录数据输入模式改变，研究者额外对从1990年开始首次获得18岁后合格肺功能读数的患者进行了分组来进行敏感性分析，结果显示1990 年后PEF轨迹和与AER的关系与整个队列的结果几乎相同，1990年后的FEV₁轨迹（占 1950—2019 年整个队列中99.95%的患者）与整个队列的结果相同。

为了解释2004英国峰流量量表的变化，研究者额外对从2005年开始首次获得18岁后合格肺功能读数的患者进行了额外的敏感性分析。结果显示，AER与肺功能下降之间的关联再次与整个1950—2019 年队列相似。

讨论

本研究它包含了英国各地超过10万例患者在内的广泛的哮喘队列，并且随访时间足够长，为普通成年哮喘患者的肺功能同比丧失和急性加重负担的增加提供了可靠的参考。研究发现当起始的肺功能越低，AER就越大，且随着时间的推移，患者的肺功能轨迹下降就会越明显。此外，研究还发现在18~39岁的年龄段患者AER越大，肺功能轨迹下降会比40岁以上患者更明显，这一发现提示有必要在40岁之前对有加速肺功能下降的哮喘患者进行管理。

研究者为了论证这一结论，通过一项对27项的研究的荟萃分析得出：通过哮喘生活质量调查问卷（AQLQ）预测FEV₁每下降10%，患者的生活质量就会下降约2分。这是AQLQ最小临床差异的四倍。在我们的研究中，频繁恶化的年轻患者与没有恶化的年轻患者相比，频繁恶化者的PEF和FEV₁预测百分比的差异是20年后AQLQ最小临床差异的8倍以上，突出了该群体从早期干预中可能获得最大的收益。

在这个基础上我们可以进一步推论：在18岁以下的年龄组中，哮喘急性加重的患者可能会表现出更严重的肺功能下降。并且，肺功能下降最快的患者往往已经接受了最高的全球哮喘倡议 （GINA） 疗法，这表明许多人可能对ICS或OCS的反应较差，长期使用这些疗法与哮喘和慢阻肺的显著不良反应有关，说明由于疾病的严重性而加重ICS和其他药物的剂量并不能完全保护一些患者免受相关的或一般的肺功能加速恶化的影响。

总结以上信息得出，本研究是一项对活动性哮喘患者的观察性研究，通过5～60年的长期随访，旨在评估哮喘急性恶化和肺功能轨迹的长期相关性。结果显示，AER越高的患者，其基线肺功能越低；并且随着病情的加重，其肺功能轨迹下降也越明显。而基线年龄在18～39岁的年轻患者，每年出现>2次恶化的患者的肺功能下降率是未出现恶化患者的3～6倍。研究结果强调了应对年轻的哮喘患者进行早期干预和适当的管理，包括更积极地改变生活方式和避免诱发因素，以及审查ICS治疗方案或考虑更新的生物治疗类别。

此外，研究还证明了使用PEF来比较哮喘患者群体的长期肺功能轨迹的潜在价值，这与之前使用FEV₁来评估肺功能下降的研究的不同，在常规收集的基础保健数据中，相较于无法频繁长期记录的FEV₁，使用PEF进行纵向研究更有吸引力和可行性。

局限性

因为随访时间较长，且为观察性的研究，可能会存在一些混杂因素，对结果产生干扰。队列纳入人群为成年人，这可能导致了哮喘发病的中位时间偏晚。再者这篇研究没有纳入随访小于五年的患者，这可能也会影响最终结果的代表性。

一些老年患者可能在肺功能记录的开始就患有慢性呼吸系统疾病，但却未被诊断；或已诊断但未在病例中记录的，这类患者的肺功能在基线时已经经历了显著的下降，这就导致这一类人群可能对AER的进一步变化不那么敏感。因此整个队列中的估计效应量可能会被低估。

基于以上局限性，作者提出了后续研究方向，即需要进一步研究全面量化哮喘恶化和肺功能下降之间的时间顺序并评估因果关系；未来的分析在因果关系框架下以及性别、种族、年龄、地点和其他生活方式等因素的其他关键亚组内进行进一步探索了解这些关联，以解决剩余的证据差距。

研究结论

本研究在调整和分层可能影响肺功能下降的因素后（这些因素可能会混淆这种关系，包括起始肺功能、BMI、性别、吸烟状况和其他关键变量），解决了样本量、患者代表性、随访时间和分析方法等方面的关键证据差距，证明了哮喘急性加重与肺功能下降之间的相关性。

另一项重要的发现是，哮喘的急性加重与肺功能下降在<40岁患者中表现的更明显，虽然这种关联在老年患者中要温和得多，但许多患者也已经经历了肺功能的显著下降，特别是那些加重负担较高的患者。

研究结局强调，应对发现有肺功能轨迹下降且常伴有哮喘急性加重的年轻患者进行早期的治疗与干预。

分享此文献的目的：白岩松曾经说过，让全世界的华人能够安静下来的声音是邓丽君女士的歌声，但是让邓丽君女士永远安静下来的是“支气管哮喘”。哮喘是一种非常普遍的呼吸道疾病，其中重症哮喘的危害更大，给全球的患者带来了痛苦，虽然仅占哮喘患者数的小部分，但其治疗费用却高居哮喘相关医疗费用总额的60%以上，造成了沉重的社会经济负担。重症哮喘的适当管理仍然具有挑战性。而临床医生在初级保健中管理哮喘患者的潜在关键问题是：何时进行干预以尽量减少急性加重对肺功能的潜在长期负面影响；早期干预应该是什么样子以及更适合在哪些患者中进行干预。