药物球囊与支架内再狭窄

    心血管介入治疗领域从上个世纪70年代到现在，经历了三个里程碑式的飞跃。1977年人类第一次使用球囊扩张冠状动脉狭窄病变，此为第一个里程碑。虽然球囊扩张可以消除冠脉狭窄，但由于血管管壁的弹性回缩、内膜过度增生及管壁内膜撕裂等可促发血管再狭窄，靶血管术后3-6个月再狭窄率高达30％-50％。1986年裸金属支架（BMS）问世，它不仅可以消除即刻血管狭窄，同时大大降低了急性再闭塞的发生率，它成为介入治疗的第二个里程碑，但靶血管再狭窄的发生率仍高达30％。2001年药物洗脱支架（DES）问世，使靶血管再狭窄率降至3％以下，称为第三个里程碑。

    虽然DES的再狭窄率已降至3％以下，但由于接受PCI治疗的患者数量逐年上升，发生支架再狭窄的患者的绝对数量相当可观。目前针对再狭窄而采用的方法包括：单纯球囊的再次扩张、定向斑块旋切术、旋磨术、血管内放射治疗及重复支架植入等均未能显示其理想的有效性或安全性，目前还没有理想的对策。RESEARCH研究显示，药物支架内再狭窄后再次植入药物支架发生再狭窄的概率为43％。单纯普通球囊扩张的效果也不容乐观，既往研究表明其再狭窄的发生率较再次支架植入更高。虽然有研究显示，近距离放射治疗能够显著预防再次行血管成形术治疗，但技术要求和昂贵的设备限制了该技术的广泛应用。

    药物洗脱球囊（DEB）的出现为解决再狭窄带来了新的希望。药物洗脱球囊与DES类似，本质上源于以导管为基础的局部药物输送装置理念，通过球囊携带的药物抑制内膜增生，只是携带药物的方式以及局部药物作用时间不同。传统上认为，维持局部血管药物持续作用是发挥药物抗增殖作用的基础，然而随着离体细胞和动物实验以及在体研究的开发，人们发现事实并非如此。

    理论上，球囊是抗增殖药物紫杉醇的理想载体，药物在扩张过程中被迅速、均匀一致地挤压释放至局部血管壁而发挥预防再狭窄的作用，由于抗增殖作用所需的局部高浓度持续时间较短，故而有利于血管壁内皮化的快速进行，从而避免血栓的发生。动物模型研究显示：紫杉醇药物球囊可显著减少支架后5周的内膜增生达63％，且呈剂量相关（1.3～2.5ug/mm2球囊面积），所有支架节段5周均出现内皮化而无血栓的发生，支架邻近节段未见明显的炎症。以12ATM持续1分钟充盈可释放80％的药物，45～60分钟后血管壁内药物达到总量的16％，球囊在进退输送过程中药物丢失约6％，而预载支架的药物球囊在5分钟内无药物丢失[1] 。

    研究发现，造影剂加入紫杉醇后与血管平滑肌细胞共孵育3分钟，可完全抑制血管平滑肌增生，持续时间可达2周；培养15分钟，紫杉醇进入局部动脉壁的剂量可达肝素的20倍[2-3]。Scheller等[4]进行的动物实验结果显示，与普通球囊相比，紫杉醇洗脱球囊与血管壁接触1分钟，血管壁中紫杉醇的浓度即可达到抗细胞增殖的浓度，使新生内膜面积减少63％，从而显著降低再狭窄的发生率，并且支架内皮化保留完整，未发生支架内血栓。药物洗脱球囊的出现正是基于两个理论：（1）脂溶性的紫杉醇或雷帕霉素能迅速被血管组织摄取，抗增殖药物的持续释放对再狭窄的炎性反应进程来说并非必要；（2）短期药物作用即可明显阻断血管内膜早期增生反应。此外，紫杉醇洗脱球囊由于没有聚合物，避免了聚合物导致的炎症反应，同时药物作用时间较短，可减轻抗增殖药物持续作用导致的内皮化延迟。

对比标准PTCA术/PTA术，药物洗脱球囊有许多优势[5]：

1、较低的再狭窄率比标准PTCA术/PTA治疗

2、可避免的需要即永久性植入支架

3、可以单独应用或与BMS的组合选择应用

4、标准PTCA术/ PTA球囊导管相比没有增加设备或程序的复杂性

5、不具有DES支架药物释放使用的聚合物引起炎症反应

6、降低抗血小板聚集治疗的潜在风险

7、与DES不同，可以同质性药物输送到血管壁

    目前发表的多为紫杉醇药物球囊的小样本研究，PACCOCATH ISR I 研究（the treatment on in-stent restenosis by paclitaxel-coated balloon catheters）为随机对照多中心研究，入选52例血管直径>2.5mm、单支血管支架内狭窄>70％、长度<30mm的患者，在以小于研究球囊直径0.5mm的球囊预扩张后分别使用紫杉醇药物球囊（3ug/mm2球囊面积）与普通球囊扩张治疗。两组基线血管直径均为2.9mm，病变长度在药物球囊组与普通球囊组分别为（23.8±5.0）mm与（24.6±5.1）mm，平均球囊充盈压力分别为（13.2±2.8）ATM与（12.7±2.6）ATM，平均充盈时间分别为（83.7±49.6）秒与（81.5±48.7）秒。结果显示：6个月主要终点晚期管腔丢失在药物球囊组显著优于普通球囊组，分别为（0.03±0.48）mm与（0.74±0.86）mm（P＝0.002）；再狭窄率分别为5％（1/22）与43％（10/23）（P＝0.002）；12个月主要不良心脏事件分别为4％与31％（P＝0.01），差异的原因主要来至于普通球囊组6例患者需要再次血运重建（P=0.02）[16]。该研究提示紫杉醇药物球囊显示减少再狭窄的发生，同时揭示了非支架平台、非持续释放局部给药的有效性。PACCOCATH ISR II 研究显示了药物球囊治疗支架内再狭窄的效果可延续至2年，该研究入选108例患者，方法同上，混合分析PACCOCATH ISR I和II 2年随访的的结果显示：6个月节段内晚期管腔丢失在药物球囊组与普通球囊组分别为（0.11±0.45）mm与（0.81±0.79）mm（P<0.001）；二分变量再狭窄分别为6.5％（3/47）与51％（25/49）（P<0.001），12个月至24个月期间，药物球囊组与普通球囊组分别有2例与20例患者需要再次血运重建（P=0.001）[17]。PEPCAD II(Paclitaxel-Eluting PTCA Balloon Catheter in Coronary Artery Disease) II trial）随机对照研究比较了紫杉醇药物球囊与DES支架(Taxus)治疗支架内再狭窄的效果。该研究入选了病变血管直径为2.5～3.5 mm、病变长度≤22 mm、管腔直径狭窄≥70％的支架内再狭窄患者131例，主要终点为造影分析的6个月节段内晚期管腔丢失。研究结果显示：药物球囊平均释放压力13ATM，平均充盈时间40秒，术后即刻造影结果支架组残余狭窄显著小于球囊组，分别为（11.2±8.1）mm 与（19.5±9.9）mm（P<0.001），但主要终点6个月节段内晚期管腔丢失球囊组显著优于支架组，分别为（0.17±0.42）mm与（0.38±0.61）mm（P＝0.03）；次要终点二分变量造影再狭窄分别为7％(4/57)与20％(12/59)(P=0.06)；12个月时主要不良心脏事件分别为9％与22％（P=0.08）；该研究中药物球囊组术后服用氯吡格雷（75 mg/日）3个月，而支架组术后服用氯吡格雷6个月，球囊组无心肌梗死发生，而支架组1例因为支架内血栓而再发心肌梗死。该研究提示治疗支架内再狭窄，药物球囊同药物支架同样有效[6] 。

    尽管目前几个临床研究证实了紫杉醇药物球囊治疗支架内再狭窄的安全性与有效性，且紫杉醇药物球囊业已在支架内再狭窄[6-8] 、小血管[9] 、分叉病变[10-11] 、以及外周血管[12] 的治疗中显现出了良好的应用前景，但对其安全性与有效性尚需更多的大样本、多中心、长期随访的随机对照研究加以验证。由于球囊输送药物的有效性与均一性以及避免了聚合物存在、药物持续释放可能引发的炎症与血栓，从而使得药物球囊有可能成为治疗支架内再狭窄的有效工具，预载BMS的药物球囊或BMS植入后药物球囊辅助扩张有可能成为一种新的治疗方法。


参考文献


1. Scheller B, Speck U, Abramjuk C, et al. Paclitaxel balloon coating, a novel method for preventionand therapy of restenosis. Circulation.2004;110:810-814.2.Scheller B, Speck U, Romeike B, etal. Contrast media as carriers for local drug delivery.Successful inhibition of neointimal proliferation in the porcinecoronary stent model.Eur Heart J,2003,24:1462-1467.

3. Scheller B, Speck U, Schmitt A, etal. Addition of paclitaxel to contrast media prevents restenosis after coronary stent implantation. J Am Coll Cardiol,2003,42:1415-1420.

4. Scheller B, Speck U, Abramjuk C, etal. Paclitaxel balloon coating, a novel method for prevention and zherapy of restenosis.CIRCULATION,2004,110:810-814.

5. Estimated addressable US market for drug coated balloon catheters in peripheral applications (Cambridge Consultants’ valuations based on potential in 2012).

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7. Scheller B, Hehrlein C, Bocksch W, et al. Treatment of in-stent restenosis with a paclitaxel- coated balloon catheter. N Engl J Med. 2006;355:2113–2124.

8 .Scheller B, Hehrlein C, Bocksch W, et al. Two year follow-up after treatment of coronary in-stent restenosis with a paclitaxel-coated balloon catheter. Clin Res Cardiol. 2008;97:773-781.

9. Unverdorben M, Kleber FX, Heuer H, et al. Treatment of small coronary arteries with paclitaxel-coated balloon catheter. Clin Res Cardiol.2010;99:165-174.

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12 Werk M, Langner S, Reinkensmeier B, et al. Inhibition of restenosis in femoropopliteal arteries: paclitaxel-coated versus uncoated balloon: femoral paclitaxel randomized pilot trial.