一文搞定Meta分析

2018-04-09 蒋家翔 卷心日记

信息爆炸的时代,对数据的二次加工显得尤为重要。在临床科研中,meta分析则是最符合当今时代节奏的。本文通过解读一篇文章,来给大家介绍下如何才能做一篇高质量的meta分析。原文如下:Bischoff-Ferrari, HA et.al “Effect of vitamin D on falls: a meta-analysis”.JAMA (2004).Meta分析总体可分为三个阶段:选题和立题

信息爆炸的时代,对数据的二次加工显得尤为重要。在临床科研中,meta分析则是最符合当今时代节奏的。本文通过解读一篇文章,来给大家介绍下如何才能做一篇高质量的meta分析。

原文如下:

Bischoff-Ferrari, HA et.al “Effect of vitamin D on falls: a meta-analysis”.JAMA (2004).

Meta分析总体可分为三个阶段:选题和立题阶段、施行阶段、分析结果和报告阶段。

第一阶段:选题和立题

第一步:确定评价问题的创新性和必要性

(务必搜索已发表或正在进行的系统评价,以避免重复工作)

搜索常用的数据库,包括:Medline、EMBASE等;

Cochrane 数据库整合了Cochrane Database of Systematic Reviews,Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness (DARE),Health Technology Assessment Database。

在例文中,作者阐述了做这篇meta的原因如下:

1)老年人中跌倒频发,后果严重;

2)维生素D可能有效,但是之前的各RCT结果不明确;

3)之前没有做过系统评价。

如何衡量meta分析文章的质量呢?可以从以下几个角度入手:

1. 所评价的问题是否明确,比如研究人群、干预(暴露因素)、比较组、结果和研究设计(PICOS)?

2. 搜索战略是否合适?有没有任何语言限制、发布状态限制、或出版日期限制?

3. 在试验选择中是否采取了预防性措施以尽量减少偏差和错误?

4. 评估标准是否适当?

5. 在数据提取过程中是否采取了预防性措施减少偏差和错误?

6. 所选试验是否有足够的细节?

7. 数据整合方法是否恰当?各文献间差异性是否评估?

8. 作者的结论和结果是否匹配?

9. 这个评价是否是最新的?

只有知己知彼,才能创作出高质量的meta分析的文章。

第二步:制定评价方案

先确定方法。这对降低偏倚风险非常重要(比如:不能通过结果挑选文献等)。

在进行meta分析过程中,常规需要经历以下步骤,且每一步都要有明确的方法:

-锁定评价问题

-纳入/排除标准

-文献检索策略

-对检索到的研究进行选择

-数据提取

-质量评估

-数据整合

-计划传播

锁定评价问题已经在第一点中提及,接下去会对每一步进行分析,考虑到步骤间的交叉,所以在顺序和分点上有所改变。小编也推荐参看LinkLab 2015年11月20日的文章“在这里,学会最全的PICOS原则”。

例文根据PICOS原则,可以归纳如下:

1. 所探究的问题是:维生素D是否可以阻止老年人跌倒?

2. 研究人群:老年人;

3. 干预/暴露因素:维生素D;

4. 结果:摔倒在地;

5. 研究设计:仅包括之前发表的各RCT。

第二阶段:施行阶段

N

第一步:文献检索

在制定文献检索策略时,总体的要求就是查全和查准。

需要考虑如下几个方面:

1. 圈定搜索数据库(外文有:MEDLINE、the Cochrane library、医学文摘、TOXLINE、OVID、EMBASE、ISI Web of Science、EBSCO等;国内有:维普全文VIP、CNKI、万方数据库)

2. 确定语言类型:包括所有英语和非英语的文献;

3. 明确需要包含的研究类型:仅包含RCT,还是病例对照试验,队列研究等。

4. 明确暴露因素/治疗方法

5. 筛选关键词:这将直接影响文献检索的准确性和敏感性,也关系到指定检索策略。

- 关键词需要根据研究问题本身来确定;

- 对于每一个关键词尽量包含所有可能的表述形式;

- 可以尝试几种关键词组合以搜最合适的文献。

6. 检索获取摘要和全文:其中联系专家是一种很好的方式,不仅可以获取全文,甚至可以询问文献中的细节帮助后续使用文献。建议搜索文献引用名单,可以增加文献搜索的全面性。

在例文中,作者搜索了所有英语和非英语的文章,包括:Medline、Cochrane对照试验注册、Embase、专家、搜索文献引用名单、在美国骨骼和矿物质研究协会中的摘要。在搜索的过程中,主要使用的医学关键词包括“vitamin D” OR “vitD”, “falls” OR “accidental falls”、“human”等。

第二步:根据纳入/排除标准完成文献选择

总体来说,首先在计划书中需要描述纳入/排除标准,且这些标准不应该是看了搜索的文献后制定的,而是应从评价问题出发直接得出。

在文献筛选过程中,首先,需要由两位研究者独立通过对文献的题目和摘要进行初筛,初筛后的文献通过阅读全文进行二次筛选,然后交叉核对筛选结果,如果有分歧则通过共同讨论决定是否纳入,必要时可有第三位研究者协助解决。如果文中信息不全或信息不清楚,与原始研究作者联系获取信息。在筛选过程中,需要记录你每个步骤的选择和排除原因。至于被排除的文章,则需要在灵敏度分析中进行分析。

如例文,在这个文献中,已提前确定了纳入和排除标准,包括:仅包含RCT研究,参加人群平均年龄≥60岁,排除酗酒人群、健康不稳定人群等,而所排除的研究在灵敏度分析中进行了分析。

下面的这个流程表描述了整个meta分析纳入和排除的过程,这个流程表在meta分析中一般都是必要的。

第三步:资料选择和提取

资料提取是从符合纳入要求的文献中摘录用于系统评价的数据信息,所提取信息必须是可靠、有效、无偏的。

总体来说,在进行数据提取时必须使用数据提取表对每个研究进行数据提取,时刻记住所评价的问题以及以后的分析。有时可能需要主观决定提取的信息,所以必须由2人独立进行,核查过程中遇到不同之处应该通过讨论解决。对于无法获取必要信息的文献,则应予以排除。

从提取的数据角度,需要提取相关研究的特点、结果和质量数据。

下表给出了常需要提取的一些数据类型,非常适合各位看官收藏下来在需要时进行查看。

一般信息

文献研究特点

进行数据提取的研究员

数据提取日期

文献识别特点

- 各文献特有编号

- 第一作者

- 文章标题

- 引用

- 出版物类型、名称、发表年限

- 国家

- 资金来源

宗旨/目标

研究设计

纳入和排除标准

分组数

样本量

招募过程(如:随机方法、盲法)

随机干预的单位(如:个人还是

一组人,或者左右眼)

研究场所

研究对象的基本特点

干预措施/暴露因素

研究对象在研究开始的特点,

包括:年龄、性别、种族、社会

经济状况、疾病特点、并发症、

诊断标准、疾病分期、病例来源

等;

各对比组的研究对象数量或平均

特点(记录下是入组人数还是可

行人数或者随机人数)

干预措施进行的环境

对干预/暴露因素/或者对照组

的描述(如:剂量、应用方法、

干预时间、执行者、干预方法、

理论依据等)

对co-intervention/co-exposure

的描述

健康结局或结果(outcomes)

分析或评估单位

所用统计方法

对每一个提前确定要研究的结果

o 是否在文中有报道

o 研究中对该结果的定义

o 对该结果的测量工具和方法

o 随访的时长以及测量

对于所有干预/暴露组以及对照组

o 每组开始参加者人数(enrolled)

o 每组在分析中包括的参加者

o 每组退出者,排除,lost to FU 人数

o 总结结果数据

> 二分法:时间和/或参加者人数

> 连续:平均值和SD

在研究中所用方法(如:intention to treat, per protocol)

研究方法结果(如:odds ratio,risk ratio, confidential interval, p-value,mean difference,CI)

如果计划做亚组分析,则需要对每一组都提取以上信息

其他结果及任何与结果相关的详细信息

花费

使用的资源

不良反应事件

在最后加入“备注”一栏,可以用于输入不能填入其他栏的信息

拿例文说,就有如下图对目标文章所提取的数据进行了总结:

第四步:纳入研究的质量评价和特征描述

完成数据提取后,就需要对所选择的文献进行质量评估。常常通过评价一个研究在设计、实施和分析中防止和减少系统误差(偏倚)和随机误差的程度,来评价其研究质量,并以此为依据在敏感性分析、亚组分析中给以不同的权重。

评估的角度有很多,常需要包含以下领域条目:

研究设计是否与研究目的相匹配

偏倚风险

结果选择

统计问题

报告方式

干预/暴露测量

下面,陈列一下常用的文献质量评价工具:

1. 随机对照试验的质量评价工具:

Cochrane风险偏倚评估工具(最常用)、PEDro量表、Delphi清单、CASP清单、Jadad量表、Chalmers量表、CONSORT声明(不专用,但可以用)。

2. 观察性研究的质量评价工具:

(1)NOS量表(最常用):病例对照研究和队列研究;

(2)CASP清单:病例对照研究和队列研究;

(3)JBI标准:横断面研究;经验总结、案例分析及专家意见;

(4)AHRQ;

(5)Combie横断面研究评价工具;

(6)STROBE声明;

(7)STREGA声明。

3. 非随机对照实验性研究的质量评价工具:

MINORS条目、Reisch评价工具、TREND声明。

4. 诊断性研究:

QUADAS工具、CASP清单、STARD声明。

5. 动物试验:

STAIR清单、CAMARADES清单、ARRIV指南。

在该例文中,共有三名作者独立进行数据提取,使用已经设计好的数据领域,包括研究质量指数,评估了以下方法:随机方法、随机分配、双盲等。此外,还做了灵敏度分析。

第五步:数据整合

系统评价过程中,对上述数据进行定量统计合并的流行病学方法称为Meta分析(Meta analysis)。Meta意思是more comprehensive,即更加全面综合。

对数据的整合分为描述性整合和定量整合:

对于描述性整合,应考虑:

? 建立干预/暴露因素是如何导致结果的假说,包括原因和适用人群;

? 初步综合纳入的研究,以文本形式或者制表和/或图形显示;

? 探讨各研究内或各研究间的关系;

? 评估证据的稳定性;

? 评估meta分析的重要性。

对于定量整合,则可以:

1. 提高了统计检验的power和精度;

2. 统计结合各研究结果给出一个“平均”干预效果的合并估计值,改进对作用效应的估计;

3. 评价结果一致性,解决单个研究间的矛盾;

4. 解决以往单个研究未明确的新问题。

那么如何进行meta分析呢?

a.异质性检验(齐性检验)

由于纳入文献存在临床异质性、方法学异质性和统计学异质性,所以在对结果数据进行统计合并之前,首先应该进行异质性检验,保证现有的各独立研究间的结果的不同仅仅是由于抽样误差造成的。否则,就要进入亚组分析,或取消合并。

异质性评估(Heterogeneity assessment)

异质性:除抽样误差外的不同性

Chi-square test for interaction (Q = x2 statistic, df =degrees of freedom)

也可以比较各亚组的点估计是否相同

若同时如何I2<50%和P≥0.1时,纳入文献被认为是同质的,采用固定效应模型(fixed effect model)分析;反之说明研究间存在实际异质性,需要查找一致性的来源,之后采用随机效应模型(random effect model)。

如果存在较大的临床异质性,那将无法进行meta分析,只能进行描述性整合。

在JAMA这篇文章中,用Q值来评估异质性。当p值小于0.1时,存在显着异质性。此外,在forest plots中所有研究的95%置信区间相互之间重叠可支持不存在异质性。

b.统计合并效应量(加权合并,计算效应尺度及95%的置信区间)并进行统计推断

通常在考虑采用哪些效应指标(effect size)时需要考虑结局指标的类型,通常两组间比较时,如果是连续性变量用加权均数差(weighted mean difference, WMD)、标准化均数差值(standardized mean differences, SMD)表示效应大小;二分类变量则用率差(rate difference, RD)、比数比(odds ratio, OR)、相对危险度(relative risk, RR)、相对危险度降低值(relative risk reduction, RRR)等来表示效应的大小。

c.图示单个试验的结果和合并后的结果

-森林图(Forrest plot)

分别展示了纳入的每一篇文献的结果和合并后的结果。

-Meta-regression (Goodman et al, 2009)

d.敏感性分析:用来评估meta分析结果的稳定性

1)按研究质量评价标准从纳入文献中去除尚有争议的研究、排除低质量的研究、早期研究、根据研究结果的分布去掉extreme10%其他已知因素不同的研究;

2)采用不同统计方法/模型;

3)根据样本量大小进行分层分析;

4)改变纳入/排除标准时,重新对同一资料进行分析时,如果观察到合并指标点估计和区间估计的变化存在较大差异,则说明meta分析的结果不稳定。比如,当排除一篇低质量文献时,合并指标变化很大,说明该文献对合并指标敏感。

敏感性分析是必要的,无论是采用不同的统计模型或进行亚组分析,都可以帮助我们找到可能的偏倚来源,更加正确的理解获得的结论。

e.通过“失安全数”的计算或采用“倒漏斗图”对入选文献进行潜在的发表偏倚(publication bias)的评估。

可以用stata软件进行Begg test和 Egger test以及funnel plot进行评估。

第三阶段:报告和分析结果


第一步:报告和建议

总结主要结果

判断结果的有效性

判断结果概括性

确定进一步研究的意义

确定临床实践和公共卫生的意义

根据Centre for Reviews and Dissemination(CRD)指南,meta分析报告的结构一般包括以下内容:

标题

内容列表

缩写/术语表
 
内容提要或结构式摘要

- 背景

- 目标

- 方法(数据来源、研究的选择、数据提取,

质量评估、数据合成)

- 结果

- 结论

 正文

- 背景/介绍

- 研究问题

- 研究方法

o 确定研究

o 研究选择(纳入/排除标准,方法)

o 数据提取

o 质量评估

o 数据整合

- 结果

o 纳入和排除研究的详细信息

o 研究结果

o 次要分析(例如:异质性、灵敏度)

- 讨论

o 主要发现的讨论

o 评价的优点和弱点

o 结果的意义

> 评价中证据的长处和短处

> 影响的方向和力度

> 结果的实用性

o 启示

- 结论

o 实践/策略/政策/未来影响

 致谢

 资金来源

 利益冲突

 参考文献

 附录

第二步:应用到实践

让研究更易理解

推广到临床实践:诊断、预后、预防、治疗

风险评估

- 评估一般或特定的因果关系

- 与其他种类的数据使用证据权重分析(例如:毒理学、模式-的动作)

- 限制法规

附Meta分析常所使用的软件:

1. 付费软件:CMA(ComprehensiveMeta Analysis)、Meta Win、EasyEA;

2. 免费软件:RevMan(Review Manager)、Meta-Disc、EpiMeta、R;

3. 通用统计软件中有Metaanalysis的程序:STATA、SAS、NCSS、WinBUGS。

作者:蒋家翔



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  1. 2018-12-14 1391efeb3fm

    准备好好消化吸收

    0

  2. 2018-11-22 叶蔷薇

    谢谢分享

    0

  3. 2018-04-13 一闲
  4. 2018-04-12 旭昶

    学习

    0

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