减肥全新途径：PD-L1除了用来抗癌，还可作为肥胖治疗靶点
2022-03-22 生物世界 生物世界
三月不减肥，四月徒伤悲，对于过年期间长胖了的人来说，艰苦的减肥大业又该提上日程了。
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随着生活物质水平的提高、生活习惯的改变，超重和肥胖的发病率也在世界各国持续飙升，并已然演变为一个全球性的健康问题。值得注意的是，肥胖与机体的代谢和免疫功能密切相关，其中的一个关键特征是肥胖会引起低程度的炎症，这容易使得机体容易患上代谢综合征。然而，这一现象背后的具体机制却一直未被深入研究。
近日，都柏林圣三一大学的研究人员在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表了题为：Innate PD-L1 limits T cell–mediated adipose tissue inflammation and ameliorates diet-induced obesity 的研究论文。
该研究表明，树突状细胞（DC）上的PD-L1控制脂肪组织内的适应性免疫反应，以限制饮食引起的肥胖。在高脂饮食的小鼠中，树突状细胞缺乏PD-L1会促进肥胖增加和脂肪组织T细胞极化受损。
PD-L1在人类脂肪组织中也发挥这样的调节作用，肥胖人群内脏脂肪中PD-L1的表达与体重升高呈正相关。因此，该研究定义了一种由树突状细胞表达PD-L1控制的脂肪组织稳态机制，这可能与免疫检查点抑制剂治疗期间免疫相关不良事件有关。
该发现提出了脂肪组织炎症调节的新途径，也为治疗肥胖提供了新的思路。
全球日益普遍的肥胖已成为卫生保健系统面临的最大挑战之一。统计数据显示，全世界有19亿成年人超重、6亿人肥胖，且预计到2030年全球51%的人口将患肥胖。更重要的是，肥胖不仅会对日常生活造成不便，还会进一步引发各种代谢综合症。例如Ⅱ型糖尿病、高血压、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、心血管疾病以及癌症等等。
有趣的是，越来越多的研究证明，肥胖患者的免疫系统严重失调，导致炎症的发生。换而言之，免疫调节在脂肪组织稳态中起重要作用。然而，非炎症性的稳态环境是如何被破坏的以及炎症如何导致肥胖仍不太清楚。
在这项最新研究中，研究团队报道了一种共刺激分子——程序性死亡配体-1（PD-L1），对饮食诱导肥胖具有重要的限制作用。
免疫检查点PD-L1与肥胖抑制密切相关
研究人员发现，条件敲除小鼠的树突状细胞（DC）的PD-L1基因，可以抑制饮食诱导的体重增加和代谢综合征。相比之下，2型固有淋巴样细胞（ILC2s）、T细胞和巨噬细胞上PD-L1的表达对肥胖控制是不必要的。在体外共培养中，树突状细胞通过PD-L1:PD-1轴与T细胞和ILC2s相互作用，分别抑制T辅助性1型细胞的增殖和促进2型极化。
在ILCs、T细胞和巨噬细胞中条件敲除PD-L1对肥胖没有影响
值得注意的是，PD-L1在人体脂肪组织中也有调节作用，肥胖人群内脏脂肪中PD-L1的表达与体重升高呈正相关。基于此，研究团队定义了一种由树突状细胞表达PD-L1控制脂肪组织稳态的机制，这可能是一个与免疫检查点抑制剂治疗期间的免疫相关不良事件相关的临床发现。
研究人员随后表明，在西式“高脂肪”饮食喂养的小鼠中，PD-L1的缺失与肥胖和糖尿病的发展显著减少有关。这意味着，脂肪中众多细胞群中的一个微小变化，就会对肥胖的结局产生如此大的影响。
免疫检查点抑制加速了肥胖小鼠的体重减轻
该研究的通讯作者、都柏林圣三一大学的 Padraic Fallon 博士说：“肥胖个体内脏脂肪中免疫检查点调节的新过程推进了我们对免疫系统如何控制饮食引起的体重增加的理解，而体重增加会导致肥胖和2型糖尿病。”
这一发现对解决肥胖如何影响与其他疾病的共病有更广泛的影响，如COVID-19大流行中所显示的，感染了SARS-CoV-2的肥胖患者更有可能发展为需要重症监护的严重疾病，同时也有更高的死亡风险。
不仅如此，这些研究发现也为治疗肥胖提供了新的思路。也许在不远的将来，人类就能通过药物操纵特定的细胞群上的免疫检查点（如PD-L1），帮助肥胖患者更简单更高效的实现减肥。
论文链接：
Innate PD-L1 limits T cell–mediated adipose tissue inflammation and ameliorates diet-induced obesity.Science.https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abj6879
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