Cell子刊：华中科技大学孙朝阳/陈刚等使用多组学分析揭示高级别浆液性卵巢癌浸润性T细胞的空间异质性
2022-12-23 iNature iNature
这些结果加深了卵巢癌对ICB治疗反应不佳的理解，同时也提供了可以提高研究人员在卵巢癌中参与免疫系统的能力的信息。
肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)，特别是CD8+ TILs，在高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)和其他肿瘤谱系中是一个有利的预后因素。
2022年12月20日，华中科技大学孙朝阳及陈刚等共同通讯在Cell Reports Medicine（IF=17）在线发表题为“Spatial heterogeneity of infiltrating T cells in high-grade serous ovarian cancer revealed by multi-omics analysis”的研究论文，该研究利用多组学分析技术揭示了高级别浆液性卵巢癌浸润性T细胞的空间异质性。
在这里，作者分析了HGSOC中不同TIL亚型的空间异质性。作者整合了RNA测序、全基因组测序、T细胞受体(TCR)测序以及单细胞RNA/TCR测序，以研究不同HGSOC位点上TILs的特征和差异组成。在卵巢癌中发现了两种免疫“冷”模式：(1)主要是功能障碍T细胞和免疫抑制Treg细胞低浸润的卵巢病变；(2)网膜病变浸润非肿瘤特异性旁观者细胞。在卵巢肿瘤中优先富集的耗尽的CD8 T细胞显示出扩张和细胞毒活性的证据。固有的肿瘤免疫微环境特征似乎是导致TIL状态空间差异的主要原因。TILs的空间异质性可能为HGSOC的治疗操作提供潜在的策略。
高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)是最致命的妇科癌症类型，几乎80%的患者被诊断为III期或IV期疾病，许多患者在18个月内出现初级治疗耐药或复发，导致5年生存率约为30%。不幸的是，尽管经过多年广泛的生物学研究和临床试验，并在治疗方案中加入贝伐单抗和PARP抑制剂，HGSOC患者的总体生存几率并没有明显改善。因此，迫切需要有效的新疗法，包括可能通过免疫检查点封锁(ICB)诱导有效免疫参与的疗法，如程序性细胞死亡(PD-1)或其配体(PD-L1)抗体，中位缓解率低于15%。尽管存在T细胞浸润和影响预后，但对ICB缺乏反应的机制在很大程度上仍然未知。
HGSOC常表现为广泛的腹腔播散，大网膜是最常见的转移部位。多位点研究(尽管存在争议)表明，病灶间基因组异质性与生存率低有关。空间免疫变异的影响，特别是在卵巢(原发)和腹腔远处转移灶的T细胞浸润、识别和扩张方面的影响，以及它们对HGSOC免疫治疗应答有限的贡献，仍未被探索。
固有的TME特征导致了TIL状态的空间差异（图源自Cell Reports Medicine ）
最终的结果发现：(1)卵巢病变具有肿瘤免疫抑制环境，耗竭T细胞和Treg的比例很高；(2)卵巢病变中大多数肿瘤特异性TILs因此被耗尽，并与肿瘤抗原相互作用；(3)大网膜病变中的TILs以肿瘤非特异性和非耗尽性为主。此外，MHC I类抗原呈递减少和T细胞浸润肿瘤失败可能与大网膜转移的免疫逃避有关。这些结果加深了卵巢癌对ICB治疗反应不佳的理解，同时也提供了可以提高研究人员在卵巢癌中参与免疫系统的能力的信息。
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