作为二甲双胍/磺脲类附加治疗的利拉鲁肽或西格列汀对肠道菌群组成有影响吗？

肠道微生物群对人体的许多生物过程至关重要，包括消化、葡萄糖代谢、免疫调节和肠道屏障功能。肠道生物失调后会导致细菌负荷和多样性减少，这与肥胖及其相关疾病的发展密切相关，如胰岛素抵抗和2型糖尿病（T2D）。因此，调节肠道菌群可能是预防或减轻这些高度流行的代谢疾病症状的一种工具。

微生物代谢物包括短链脂肪酸和胆汁酸以及微生物介导的外源性代谢物，被认为可能帮助促进药物疗效。事实上，二甲双胍已被证明可以改变肠道菌群，进而介导一些降血糖作用。胰高血糖素样肽（GLP）-1受体激动剂和二肽基肽酶（DPP）-4抑制剂这两种药物都能增加胰岛素分泌，减少胰高血糖素分泌，改善肝脏葡萄糖代谢。此外，这两种药物都可以减轻体重，增加胰岛素敏感性，减少炎症，改变胆汁酸组成，尤其是GLP-1受体激动剂。

在临床前研究中，这些有益作用被认为部分是由药物引起的肠道微生物群变化所介导的。因此，本研究旨在探索这些药物对成人2型糖尿病（T2D）患者微生物群组成的影响。

共51名成人T2D患者（平均 ± SD：年龄62.8岁 ± 6.9岁，BMI 31.8 ± 4.1 kg/m2，糖化血红蛋白7.3 ± 0.6%）接受二甲双胍和/或磺脲类药物治疗的患者纳入了为期12周的随机双盲试验。患者服用GLP-1受体激动剂利拉鲁肽（1.8 mg sc）或DPP-4抑制剂西他列汀（100 mg）或配套安慰剂，每天一次，持续12周。在基线检查时和干预开始后12周收集粪便样本。通过16S rRNA基因测序分析进行微生物群分析。测定粪便和血浆中的胆汁酸。

研究结果发现，利拉鲁肽降低糖化血红蛋白1.3%（95%CI：-1.7至-0.9），并有减轻体重的趋势（-1.7 kg，95%CI:-3.6至0.3），但粪便次级胆汁酸脱氧胆酸增加。西他列汀降低HbA1c 0.8%（95%CI:-1.4至-0.4），同时体重保持稳定（-0.8 kg，95%CI:-2.7至1.0），但粪便中胆酸、鹅去氧胆酸和熊去氧胆汁酸含量增加。然而，利拉鲁肽和西他列汀都不影响肠道微生物群的α或β多样性，微生物组成的变化也与临床参数无关。

基于利拉鲁肽和西格列汀的治疗对2型糖尿病(T2D)患者的菌群组成没有影响，包括前20个细菌属

这些数据表明，与安慰剂相比，GLP-1受体激动剂利拉鲁肽和DPP-4抑制剂西他列汀在二甲双胍和/或SU治疗的成人T2D患者中用作附加治疗时，均未显著改变粪便微生物群。微生物群落分析侧重于两个重要方面，即α和β多样性。α多样性是一种生态测量，表明一个样本中微生物群落的丰富度和多样性（例如，在特定样本中检测到的微生物的丰度分布）。β多样性表明样品之间的成分差异（例如，不同治疗组不同受试者的微生物群落组成）。

本研究表明，这些药物引起的心脏代谢变化不是由粪便微生物群的变化介导的。未来应该在专门的试验中测试微生物功能是否发生变化，实验设计的重点是饮食标准化和联合用药。

参考文献：1.Smits MM, Fluitman KS, Herrema H,et al. Liraglutide and sitagliptin have no effect on intestinal microbiota composition: A 12-week randomized placebo-controlled trial in adults with type 2 diabetes. Diabetes Metab. 2021 Sep;47(5):101223. doi: 10.1016/j.diabet.2021.101223. Epub 2021 Jan 8. PMID: 33429063.

2.L. Sun, C. Xie, G. Wang, Y. Wu, Q. Wu, X. Wang, et al.Gut microbiota and intestinal FXR mediate the clinical benefits of metformin Nat Med, 24 (2018), pp. 1919-1929, 10.1038/s41591-018-0222-4