盘点：Nature、Science和Cell三大期刊肠道微生物组近期重大进展

2016-05-16 佚名 生物谷

肠道微生物组

近期，三大期刊Nature、Science和Cell纷纷发表肠道微生物组方面的重磅研究文章，这些文章从不同的角度揭示了肠道微生物组在人类健康和疾病中发挥着至关重要的作用。看点在哪里呢？请让小编一一道来。1.Nature：发现肠道中不同细菌物种之间互惠互利人类肠道是密集且又多样化的微生物生态系统的家园，但是人们对我们肠道中的大量细菌如何相互作用知之甚少。在一项新的研究中，来自美国布莱根妇女医院和

近期，三大期刊Nature、Science和Cell纷纷发表肠道微生物组方面的重磅研究文章，这些文章从不同的角度揭示了肠道微生物组在人类健康和疾病中发挥着至关重要的作用。看点在哪里呢？请让小编一一道来。


1.Nature：发现肠道中不同细菌物种之间互惠互利

人类肠道是密集且又多样化的微生物生态系统的家园，但是人们对我们肠道中的大量细菌如何相互作用知之甚少。

在一项新的研究中，来自美国布莱根妇女医院和波士顿儿童医院等机构的研究人员报道了不同细菌物种之间存在的一种罕见的合作。相关研究结果于2016年4月25日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“The evolution of cooperation within the gut microbiota”。

研究人员发现一种被称作卵形拟杆菌（Bacteroides ovatus）的细菌消化膳食中的多糖---一种复杂的糖类物质，而且是以自身付出的代价，让其他细菌物种获益。通过利用体外实验和模式小鼠开展研究，研究人员发现卵形拟杆菌接受来自其他的肠道细菌物种的互惠利益作为回报。

论文第一作者兼论文通信作者、波士顿儿童医院传染病科科学家Seth Rakoff-Nahoum博士说，“发现我们肠道中的一种主要的细菌消化膳食中的多糖并不是为了自己使用，如此做的目的似乎为给其他的细菌物种提供食物，这确实非常令人吃惊。”（Nature, doi:10.1038/nature17626）

2. Nature：挑战常规，绝大多数人肠道细菌能够在体外培养

生物几乎在地球每个环境中蓬勃生长，但是令人吃惊的是，已知当在实验室中培养时，只有一小部分能够茁壮成长。因此，研究人肠道微生物组主要采用基因组方法。如今，在一项新的研究中，通过将微生物培养实验和基因组方法结合在一起，来自英国韦尔科姆基金会桑格学院研究所（Wellcome Trust Sanger Institute）等机构的研究人员及其同事证实与广泛接受的观念---大多数微生物在体外是“不能培养的（unculturable）”---相反的是，大多数已知的肠道微生物物种能够在体外培养和保存。这些研究结果揭示出很多之前“不能培养的”肠道微生物属于新的群体，而且为了在人体外存活下来，它们当中将近60%形成孢子。相关研究结果于2016年5月4日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Culturing of ‘unculturable’ human microbiota reveals novel taxa and extensive sporulation”。

为了评估多少人肠道菌群在体外能够培养，来自韦尔科姆基金会桑格学院研究所的Trevor Lawley和同事们开始利用来自6名健康人的新鲜粪便样品开展研究。他们对这些样品进行测序以便从中鉴定出细菌多样性，在含有YCFA培养基的培养皿上培养来自这些样品的细菌，然后对原始样品的基因组测序数据与能够在培养皿中生长的细菌菌种的基因组测序数据进行比较。他们报道，这些基因组序列的72%在这两者之间是相同的，而且来自这些在体外可培养的细菌菌落的基因组序列代表着一种更加大型的涉及318人肠道微生物组的数据集中存在的全部基因的39%。不过，研究人员发现为了匹配通过对粪便样品直接测序可能达到的菌种检测水平，在培养皿上能够培养800万个细菌菌落。

总体上，研究人员分离出137种截然不同的细菌种类，它们当中的90%位于人类微生物组项目（Human Microbiome Project）中“最想要的”但之前不能在体外培养的也没有测序过的微生物清单中。研究人员分离和保存的这些细菌菌落一起代表着在这6名研究参与者体内鉴定出的细菌群体的90%。Lawley说，“在此之前，人们的一般观点是只能培养这些菌群中的1～5%。但是，我们声称实际上能够培养它们当中的绝大多数。”

基于提示着肠道微生物群落中的很多菌种为了在人体外生存而形成孢子的基因组数据，Lawley团队杀死活的细菌，结果发现几种菌种---共生菌和致病菌---通过形成孢子存活下来。这些孢子只在人胆酸存在时才能萌发，这提示着肠道细菌在不同人之间传播时依赖孢子形成存活下来，而且依赖作为“定植信号（colonization cue）”的胆酸在肠道内生长。研究人员估计，这些形成孢子的菌种代表着肠道总菌群的30%。（Nature, doi:10.1038/nature17645）

3. Cell：母乳喂养新益处！让新生儿对有益肠道细菌产生耐受性

从新生儿出生那一刻起，多种多样的有助消化和增强免疫力的微生物就定植在他们的肠道中。但是人们并不清楚新生儿免疫系统如何学会耐受这些外来物种中的绝大多数，而不是将它们作为不友好的入侵者进行攻击。

在一项针对小鼠的新研究中，来自美国加州大学伯克利分校等机构的研究人员揭示出从母乳中获得的免疫球蛋白G（IgG）抗体有助抑制在生命早期对新获得的微生物产生的免疫反应。相关研究结果发表在2016年5月5日那期Cell期刊上，论文标题为“Maternal IgG and IgA Antibodies Dampen Mucosal T Helper Cell Responses in Early Life”。

降低对有益肠道微生物耐受性的异常免疫反应能够导致炎症性肠病，如溃疡性结肠炎和克罗恩病（Crohns disease）。之前的研究提示着母乳提供的免疫球蛋白A（IgA）抗体主要负责在生命早期教授新生小鼠免疫系统对有益肠道微生物产生耐受性。相反，从母体获得的IgG大多被认为在保护新生小鼠免受一系列病原体感染中发挥着至关重要的作用。

这项新的研究挑战了这一常规看法，揭示出来自母乳的IgG抗体在新生小鼠体内对多种多样的肠道微生物建立起合适的免疫反应。论文第一作者、加州大学伯克利分校科学家Meghan Koch说，“这些发现证实针对肠道菌群的抗体免疫反应要比之前所认为的更加复杂，而且揭示出母体IgG抗体在生命早期协助建立合适的免疫反应中具有更加广泛的功能。”

研究人员发现健康小鼠产生的IgG抗体要比IgA抗体识别更加广泛的微生物，这提示着IgG抗体扩大免疫系统对肠道微生物的识别。进一步实验揭示出IgG抗体早在小鼠两周大时就存在于它们体内，而且是从出生后而不是在子宫中从母体中获得的。这些IgG抗体在抑制针对新生小鼠体内的肠道微生物产生的免疫反应中发挥着关键性作用。（Cell, doi:10.1016/j.cell.2016.04.055）

4. Cell：令人吃惊！人类皮肤微生物组是高度稳定的
根据一项新的宏基因组学研究，尽管经常清洗和接触富含细菌的物体，我们个人的皮肤微生物环境在一段时间后仍然保持高度稳定。这一认识可能能够被用来更好地理解一系列人类皮肤疾病，从而有助开发益菌素（prebiotic）、益生菌（probiotic）和微生物移植方法。相关研究结果发表在2016年5月5日那期Cell期刊上，论文标题为“Temporal Stability of the Human Skin Microbiome”。论文通信作者为来自美国国家癌症研究所的Heidi Kong和来自美国国家人类基因组研究所的Julie Segre。

在最近的一项宏基因组学研究中，Kong和Segre发现细菌、真菌和病毒群落不仅对特定的皮肤部位表现出强烈的栖息偏好性，而且起着微生物印迹（microbial fingerprint）的作用，其中这种微生物印迹对个人而言是高度独特的。在这项新的研究中，他们通过研究这些皮肤微生物群落的纵向稳定性（即时间稳定性）而扩大研究。研究人员在三个相继的时间点（从1个月到2年）上获取12名健康人的皮肤样品，然后在17个皮肤部位进行宏基因组鸟枪法测序。

令人吃惊的是，皮肤微生物群落在一段时间后保持稳定，尽管经常遭受外部扰动，如经常接触其他人、衣服和环境。每个人并没有从环境中获得流行的微生物，相反保持各自独特的微生物特征。然而，皮肤微生物群落稳定性在不同人之间和微生物物种之间存在差异，其中一些人比其他人表现出更多的变化。（Cell, doi:10.1016/j.cell.2016.04.008）

5. Cell：新研究支持卫生假说，婴儿肠道微生物组影响自身免疫疾病

在过去几十年，健康医疗界已观察到一个有趣的现象：与免疫系统相关的疾病---1型糖尿病、过敏症和其他自身免疫疾病等等---在繁荣的现代经济体中比较普遍，而在发展中世界并不那么明显。一种解释这种奇特的健康现象的流行理论是“卫生假说（hygiene hypothesis）”。这一理论基于一个前提：在生命早期接触病原体实际上有利于人免疫系统的训练和发育，而令人讽刺地，“西方化的”国家中的良好卫生条件破坏了我们的自然免疫力（natural immunity, 也译作先天免疫性）。

在一项新的研究中，来自美国布罗德研究所、芬兰赫尔辛基大学和阿尔托大学、诺华生物医学研究所和世界其他机构的研究人员（作为DIABIMMUNE研究团体的一部分）研究了来自三个不同国家的婴儿肠道微生物组，发现支持这种卫生假说的证据，而且指出细菌菌种之间的相互作用可能至少部分上能够解释在西方社会发现的免疫疾病增加。相关研究结果发表在2016年5月5日那期Cell期刊上，论文标题为“Variation in Microbiome LPS Immunogenicity Contributes to Autoimmunity in Humans”。论文通信作者为Ramnik Xavier。论文共同第一作者是Tommi Vatanen、Aleksandar Kostic和Eva d’Hennezel。

芬兰与俄罗斯卡累利阿共和国的边界分隔开两个显著不同的经济体：“西方化的”芬兰与更加传统的以农业为主的俄罗斯卡累利阿共和国的国民生产总值相差7倍。位于芬兰海湾的爱沙尼亚自从前苏联解体二十年来经济快速增长，生活水平增加。

当研究人员研究俄罗斯卡累利阿共和国婴儿肠道微生物组中的脂多糖(LPS)时，他们观察到一种熟悉的模式：大肠杆菌LPS打头阵，很可能是执行它的常规作用：触发免疫反应。然而，当研究人员研究芬兰和爱沙尼亚婴儿肠道微生物组中的LPS时，他们发现来自拟杆菌的LPS称雄。更重要的是，他们发现在拟杆菌中发现的特定LPS并不能激活免疫系统，而且甚至抑制来自大肠杆菌和其他细菌的免疫激活性LPS（即激活免疫系统的LPS）。

Vatanen解释道，“我们认为生活在这三个国家婴儿肠道中的大肠杆菌可能是在生命早期负责训练宿主免疫系统的细菌之一。但是，我们发现如果将拟杆菌和大肠杆菌混合在一起，这实际上能够抑制大肠杆菌的免疫激活性质。我们猜测这可能对免疫系统发育产生影响。”（Cell, doi:10.1016/j.cell.2016.04.007）

6. Science特刊关注肠道微生物组
近期Science期刊推出关于肠道微生物组的特刊，涉及三篇报告（report）类型文章、3篇综述（review）类型文章和一篇视角类型（perspective）文章，这些文章叙述了我们肠道内的微生物影响我们健康的许多途径，以及基于此如何塑造这一复杂的微生物群体。 （Science, 29 Apr 2016, doi:10.1126/science.aad3369; doi:10.1126/science.aad8852; doi:10.1126/science.aad3503; doi:10.1126/science.aad9382; doi:10.1126/science.aad9379; doi:10.1126/science.aad9378; doi:10.1126/science.aad9358）

7. Science：科学家发现控制肠道菌群健康的69种因子
在我们肠道深处存在着非常繁荣昌盛的一种微型生态系统，这就是肠道微生物组（肠道菌群），肠道菌群的微妙平衡对于维持机体健康和消化系统的功能非常重要；如今来自比利时的研究人员通过对从巧克力到避孕药的多种和人类息息相关的产品进行筛查，鉴别出了69种不同的因子可以影响机体肠道微生物组的组成，相关研究刊登于国际杂志Science上。

提及影响肠道菌群的平衡，我们首先想到的是摄入的食物，其实并不总是摄入的食物，睡眠、习惯以及生活方式对肠道菌群的平衡都有着巨大的影响；研究者希望本文研究为更好地理解肠道菌群的平衡机制提供新的线索，同时也可以帮助揭示肠道菌群如何维持健康以及有效抵御机体疾病的机制。

研究中，研究人员对1100名志愿者进行分析，调查了志愿者的饮食、生活方式、习惯，同时对他们进行血液检测，进行这项大型研究可以帮助研究人员深入理解机体肠道系统的工作原理，当然如今研究者并不是很清楚是什么造就了机体健康的肠道微生物组，而且也并不知道什么样的因子会引发严重的疾病，比如癌症等。我们的肠道菌群和心理健康和其它状况比如肥胖也存在一定关联。

研究者指出，所有的69种因子仅占到了肠道微生物组改变的7%，研究者认为这些遗传特性或许扮演着重要的角色，Raes说道，细菌或许有可能会通过自身的方式来不断改变小生境的功能；而对肠道菌群的深入分析对于开发基于肠道细菌的诊断技术和新型药物非常关键，当然我们还需要理解肠道菌群失衡如何引发人类疾病的发生。（Science, doi:10.1126/science.aad3503）

8. Science：不要骗我！寄生虫有望治疗自身免疫疾病

根据一项新的研究，来自美国纽约大学朗格尼医学中心（Langone Medical Center）等机构的研究人员发现寄生虫感染能够导致肠道中的微生物组发生有益的变化，这可能能够用来治疗炎症性肠病（IBD）。相关研究结果于2016年4月14日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Helminth infection promotes colonization resistance via type 2 immunity”。

就IBD而言，这些研究结果支持一种卫生假说：在太清洁的现代生活空间中，寄生虫暴露的缺乏让一些人的肠道免疫系统过于敏感，容易患上炎症性疾病。在人类进化中，肠道寄生虫有助训练和平衡宿主免疫系统，但是如今在发达国家，它们正在缺失，而与此同时，发达国家的克罗恩病和溃疡性结肠发病率也是最高的。

在这项新的研究中，研究人员发现在感染上肠道寄生虫的小鼠体内，拟杆菌（Bacteroides）---一类在过去的研究中已发现与较高的IBD风险相关联的细菌---在肠道中的数量下降了1000倍。与此同时，作为一类已知抵抗炎症的细菌，梭菌（Clostridia）的数量增加了10倍。研究人员指出对这些寄生虫作出的免疫反应触发梭菌生长，然后这些梭菌要么在与拟杆菌的竞争中胜出，要么释放能够伤害拟杆菌的毒素。

这项研究的关键发现在于：研究人员发现在马来西亚的一个已知IBD发病率较低但是寄生虫感染率较高的农村地区的人们体内，这些人的肠道微生物组要比附近的城市人群拥有显著多的梭菌和显著少的拟杆菌。（Science, doi:10.1126/science.aaf3229）

9. Science：揭秘基因和肠道菌群相互作用引发炎性肠病的分子机制

近日，刊登在国际杂志Science上的一项研究报告中，来自美国的一组研究人员通过研究发现了人类机体中两种缺陷性基因和一类有益细菌释放的信息及肠易激综合征之间的关联，文章中研究者利用小鼠、离体人类细胞及人类肠道中的脆弱拟杆菌进行研究。

此前研究中研究者发现，脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）是机体的一种有益菌群，其带来的益处远大于对机体的损伤，其他研究人员发现，克罗恩病患者机体中缺失两种名为NOD2和ATG16L1的基因，这两个基因的缺失会诱发机体肠道发生炎症，研究者目前并不清楚这种缺失的基因如何诱发疾病的发生，但在本文中研究者就取得了突破性的进展。

这项研究中，研究人员通过对小鼠进行遗传改造使其携带人类缺失的NOD2和ATG16L1基因，随后研究者仔细观察小鼠机体的变化，研究者表示，当将脆弱拟杆菌引入到没有缺陷性基因的小鼠肠道中后，该细菌实际上可以帮助抑制和克罗恩病及肠易激综合征患者机体的炎性反应；但实际上研究者发现这种细菌会释放特殊的外膜囊泡结构（OMVs），而这些囊泡结构中就包含有可以抑制机体炎性反应的免疫调节分子；在携带NOD2和ATG16L1基因的小鼠机体中，这种免疫调节分子就不会促进免疫系统发挥作用，这就意味着这些缺失性的基因或许可以促进机体肠道的炎性问题。

研究者还发现，携带有缺失基因的离体人类免疫细胞并不会对相同类型的外膜囊泡结构产生反应，而如果免疫调节分子通过直接喂食的方式进入小鼠机体中，而不是依赖转运分子的话，这些分子就会促进免疫系统激活使其发挥作用，而这也就说明，NOD2和ATG16L1基因可以引发传输机制的问题。（Science, doi:10.1126/science.aad9948）

10. Cell子刊：抗生素竟然帮助肠道致病菌“呼吸” 到底什么鬼？
众所周知抗生素是对抗细菌感染的强力武器，但是最近一项研究发现抗生素还可能导致机体易受到感染，发生腹泻。

据文章作者所说，整个过程开始于抗生素杀死了肠道中的"好"细菌，其中包括分解植物纤维产生丁酸的细菌，丁酸是肠道中一种重要的有机酸，能够作为肠壁细胞的能量来源帮助吸收水分。代谢植物纤维的能力下降降低了肠壁细胞对氧气的消耗，导致肠道中氧气浓度增加，促进了沙门氏菌的生长。

肠道中许多有益菌都生活在厌氧环境，有的需要完全隔绝氧气，而抗生素治疗后，肠道内形成富含氧气的微环境，导致沙门氏菌等病原菌在有氧环境中生长迅速。换句话说，抗生素为肠道中的病原菌提供了"呼吸"的氧气。

这项发现有非常重要的提示意义，扩展了目前对肠道微生物如何发生相互作用的认识，同时表明有必要寻找预防抗生素治疗副作用的新对策。相关研究结果发表在国际学术期刊Cell Host ＆Microbe上。（Cell Host ＆Microbe, doi:10.1016/j.chom.2016.03.004） 

11. Science新研究：肠道菌群互相竞争 保证肠道生态稳定

最近一项研究发现人类肠道中的菌群生态系统复杂多样，不同菌群之间的竞争关系帮助维持了肠道生态系统的稳定，这对于保持人类机体健康是必不可少的。来自英国牛津大学的科学家们在国际学术期刊Science上发表了相关研究结果，他们建立了数学模型用于研究人类肠道中成百上千种细菌如何能够成功共存。

在他们的研究中，研究人员证明不同种类细菌之间的协作关系会扰乱菌群生态系统的稳定，这与之前大众的推测恰好相反，而益生细菌之间的竞争关系反而会通过负反馈回路抵消菌群多样性造成的不稳定，从而使肠道生态系统保持稳定。

研究人员推测，人类可能通过许多种方式干预了肠道生态系统，扮演了"生态系统工程师"的角色，帮助维持了肠道系统的天然稳定性。

文章通讯作者Kevin Foster教授表示："我们已经知道无论是在体表还是在体内，人类都携带了大量的细菌群体--特别是在我们的消化道内，这些细菌的存在对于人类健康起到了非常重要的作用，但是这些群体如何能够长期保持稳定，我们了解得很少。之前人们认为这些细菌群体之间一定存在协作关系才使得我们如此健康，而我们的研究表明，菌群之间存在竞争关系可能才是保持肠道健康的关键。"（Science, doi:10.1126/science.aad2602）

作者：佚名



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