专家观点：腹膜后脂肪肉瘤的诊疗进展

       罗成华，首都医科大学临床肿瘤中心副主任，首都医科大学附属北京世纪坛医院结直肠肛门外科主任，学科带头人，首都医科大学及北京大学研究生导师。美国结直肠外科学会（ASCRS）国际院士，国际肛肠外科理事会（ICCP）成员，全国中医高等教育学会肛肠专业委员会副主任委员。
　　原发性脂肪肉瘤（PRPLS）是一种罕见的恶性肿瘤，发病率占全部恶性肿瘤的1%以下，但腹膜后脂肪肉瘤在原发性腹膜后软组织肉瘤中却是最常见的类型，大约占其中的41%，发病年龄为55～75岁，男性略多于女性。由于腹膜后脂肪肉瘤早期诊断困难,目前治疗效果不理想。又由于本病易于复发及较少发生转移，故为外科医生留有治疗机会，是临床上值得深入探索的一类肿瘤。本文重点对腹膜后脂肪肉瘤的国外研究进展作一综述，以期提高广大同行对该疾病的认识。
　　临床病理联系
　　腹膜后脂肪肉瘤多发生于肾周围、脾肾之间，其次可起源于肾上腺、盆腔等部位。腹膜后脂肪肉瘤瘤体多边界清楚，或包膜完整，肿瘤包膜实际上为肿瘤生长压迫所形成的扁平瘤细胞薄层，所以手术应尽量切除包膜。瘤体通常呈明显分叶状，各分叶可呈圆形或卵圆形，手术中应在脂肪组织内广泛探查，寻找可能残留的分散瘤体。原发性腹膜后脂肪肉瘤发生时多为恶性，仅极少数由脂肪瘤恶变而来，但恶性程度较低，生长缓慢，有时可保持静止状态达数月、数年，然后突然长大。肿瘤呈膨胀性生长，随着肿瘤的增大，可压迫推挤临近器官，但一般并不形成浸润。
　　黏液型和圆细胞脂肪肉瘤多在40 到50 岁之间高发，超过1/3 的患者有肿瘤转移，易于向腹膜后、腹腔、胸部、躯干、四肢甚至骨骼等脂肪分布的区域转移。多形性脂肪肉瘤在所有脂肪肉瘤中的比例低于5%，是一种高级别、易于侵袭的肿瘤。此类肿瘤患者发病的中位年龄为55～65岁，男女发病率相当。有30%～50%的多形型脂肪肉瘤患者发生转移，通常转移至肺部（90%），也有转移至骨骼（8%）、肝脏（1%）。该类型肿瘤进展快，多在转移后很快死亡，总的死亡率为40%～50%，患者5年生存率约为25%～60%。虽然去分化肿瘤也较易侵袭，但患者病程却比多形性脂肪肉瘤患者长，所以临床上需要鉴别诊断多形性与去分化脂肪肉瘤。
分化良好型和黏液型脂肪肉瘤被认为是预后较好的类型，而多形型、圆形细胞型和去分化型患者预后则较前两型差。分化良好型和黏液型脂肪肉瘤患者术后5年生存率能够达到90%和80%左右。而圆细胞型和去分化型脂肪肉瘤患者的5年生存率只有50%左右，因为这两种类型的肿瘤很容易术后复发和远处转移。

上图 可切除腹膜后软组织肉瘤的初始治疗（NCCN 指南摘译） 下图 可切除腹膜后软组织肉瘤的术后治疗及随访（NCCN指南摘译）
       临床表现
　　腹膜后脂肪肉瘤呈隐匿性生长，大部分患者早期没有临床症状，往往表现为无痛性肿块，在被发现前，肿瘤可长得很大，在肿瘤明显增大及压迫邻近器官组织时才出现相应症状。压迫胃肠道者可出现进食饱胀感、厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹胀、便秘、腹泻或排便疼痛。肾或输尿管移位及受压很常见，可引起肾积水、肾盂肾炎、尿　　毒症。压迫膀胱直肠可产生尿频、尿急和（或）便秘、排便疼痛症状。肿瘤侵犯腰丛和骶神经根可引起腰背部和下肢痛，压迫股神经可出现下肢不能上抬。偶有因肿瘤破裂、出血而导致急腹症和休克者。
　　诊断
　　脂肪肉瘤早期临床症状不明显，被发现时往往已经处于晚期，因此，影像学检查对其临床诊断来说具有十分重要的意义，B超和CT是最常用的检查方法。B超能够确定肿瘤的部位、数目、大小、囊性或实性及其与大血管和邻近诸脏器的关系，具有无创、价廉的优点，广泛应用于术前检查和术后复查。但由于B超对不同软组织缺乏有效的分辨能力，很少能正确鉴别出脂肪肿瘤。随着影像学技术的发展，CT在诊断脂肪肉瘤方面具有较大的定位、定性诊断价值，应作为首选。CT图像清晰，分辨率高，能客观地显示腹膜后脂肪肉瘤部位、范围、边界，有些可见有液化、坏死、囊性变及钙化等改变，并能发现肿瘤与周围脏器的关系，显示肿瘤致周围脏器和大血管受压与移位情况。通过仔细分析CT特征，多数可在术前作出定位诊断，还可协助判断脂肪肉瘤的性质，对术前估计手术难度、制定手术方案具有重要意义。
　　文献报道不同病理学亚型的脂肪肉瘤，其CT和磁共振成像（MRI）表现有所不同，其表现取决于肿瘤所含的主要组织学成分，了解肿瘤不同的组织学亚型与影像学表现之间的关系，有助于脂肪肉瘤的确诊。有人曾探讨CT 特征与腹膜后脂肪肉瘤病理类型的关系，观察到脂肪含量最高，瘤体最大者见于分化好的脂肪肉瘤。黏液样脂肪肉瘤边界最清晰，而圆细胞型及多形性脂肪肉瘤主要表现为软组织CT 衰减特征，无法行进一步鉴别。MRI 检查对肿瘤侵犯下腔静脉或腹主动脉等结构有重要的诊断意义。对怀疑血管受侵者，MRI 或数字减影血管造影（DSA）均能显示血管受侵的部位、范围。倘若影像检查未能确诊，有人主张选择超声引导下经皮穿刺活检，可明确诊断脂肪肉瘤。但经皮穿刺活检可致腹膜后脂肪肉瘤种植转移，故多数人不赞成采用。因此最终诊断仍然有赖于手术后病理。
       治疗
图 无法切除或Ⅳ期肿瘤的初始治疗（NCCN指南摘译）
       外科治疗
　　腹膜后脂肪肉瘤的主要治疗方法为手术彻底切除。早年原发性腹膜后脂肪肉瘤的手术完整切除率为49%～78%，近年为67%～95%。腹膜后脂肪肉瘤由于以下原因使得手术无法完整彻底切除肿瘤：①肿瘤体积巨大、周围解剖复杂及基底部浸润性生长者难以完整切除，故较难达到手术切除边缘病理检查的阴性（R0）；②多源性或分叶状肿瘤有遗留微小肿瘤灶，虽然我们要求尽可能清除瘤旁脂肪组织，也只能达到肉眼完整切除，并不能保证未遗留微小病灶；③手术操作引起的肿瘤种植转移；④肉眼完整切除的肿瘤，切缘病理检查呈阳性。上述原因也使得原发性腹膜后脂肪肉瘤（PRPLS）术后复发率极高。
　　为彻底切除肿瘤，应遵循下列原则。①肿瘤切除边界应远离肿瘤可触及、可视之边界，不残留肿瘤包膜。肿瘤累及邻近脏器及血管应设法合并整块切除，包括部分胃肠道、肾、肝、腹壁及下腔静脉均可切除。通常切除肿瘤边缘阴性区域1～2 cm被认为足够了，更大范围阴性区域的切除并未被证实有明显的优势。在大量实施此类手术且外科经验较丰富的医院采用这种较积极的手术方式是非常安全的，而且可以有效地提高局部控制率。②对于无法达到完整切除的患者，应尽量争取姑息性切除。Shibata 等发现姑息性切除术后患者的生存率明显较单纯活检为高，且可减少患者75%的临床症状。这类手术的目的在于减轻症状，解除器官压迫梗阻，维护器官功能，提高生存时间及改善生活质量。Neuhaus等报道对47例PRPLS复发患者行姑息性手术切除，其中位生存时间为27个月（0～79个月）。腹膜后脂肪肉瘤复发者，虽然完全切除率低，但多数患者可接受再次、甚至反复多次手术，再切除不会增加手术死亡率，而且可使患者获得长期缓解甚至治愈。Lewis 等报告PRPLS 首次复发的完全切除率为57%，第2次为20% ，第3次为10%。
　　放疗
　　对腹膜后脂肪肉瘤的术后放疗效果仍存在争议。脂肪肉瘤的转移病灶对放疗尤为敏感，但放疗对晚期病例只能起到姑息作用。生长慢、分化好的黏液性脂肪肉瘤对放疗相对敏感，但仍无法替代手术。而生长快、间变的高度恶性脂肪肉瘤耐受放疗。复发瘤不如原发瘤对放疗敏感，术前进行放疗可以使肿瘤萎缩从而使患者显著受益。标准的术前放疗剂量为50 Gy，每部分1.8～2 Gy，放疗完6 周可以进行手术切除。如果手术切缘为阳性，可以在术后给予10～16 Gy 的放疗。Giesehen 等报告术前外照射联合术中放疗，手术完整切除率为79% ，并有提高局部控制的趋势。Petersen等认为，术中放疗与手术切除和术后外照射相结合是控制脂肪肉瘤的有效治疗方法。但Ballo 等报告术后放疗并不能使患者获益。影响术后放疗效果的主要原因在于放射野前方小肠的阻挡以及为避免相邻放射敏感器官受损而不得不减小放射剂量所导致的局部放射剂量不足。当前没有足够证据证实辅助放疗可以延长患者的生存期，而放疗对腹内脏器的显著毒副作用已有相关报道，因此，是否应采取辅助放疗仍然存在很大争议。
       化疗
　　黏液型脂肪肉瘤/圆细胞脂肪肉瘤对化疗敏感，但相关证据尚存在争议。多形性脂肪肉瘤对化疗相对敏感，去分化型脂肪肉瘤对化疗相对不敏感。目前仅有少数几种化疗药物对腹膜后脂肪肉瘤有效，蒽环类药物（多柔比星、表柔比星）和异环磷酰胺是最主要的一线化疗药物。有试验证实以多柔比星为基础的化疗较以异环磷酰胺为基础的化疗对脂肪肉瘤患者效果更好，但是尚缺乏足够的证据表明其对肿瘤患者的复发和总生存率有较肯定影响。一项软组织肉瘤的Ⅱ期随机试验比较了用多柔比星联合异环磷酰胺新辅助化疗与单纯手术治疗对软组织肿瘤患者的影响：两组患者的5 年无病生存率分别为56%和52%（P =0.35），5年总生存率分别是65%和64%，患者预后并无明显改善。此外，术后化疗的效果亦不明确，有研究显示，虽然黏液型PRPLS相对其他类型对多柔比星和异环磷酰胺敏感性更高，但总体来说化疗效果并不理想，也未能提高术后生存率。
　　预后
　　由于PRPLS的组织病理特征和手术难以完整切除，其术后复发率极高，特点为原位、多次复发，复发率随时间的推移而升高，复发间期随复发次数增加而缩短，但很少远处转移。尽管近年手术完整切除率提高显著，但术后复发率仍高达41%～71%，并未得到明显降低。Neuhaus 等报道PRPLS 术后局部复发率为65.3%（47/72例），而Singer等报道去分化脂肪肉瘤术后局部复发率则高达83%。腹膜后脂肪肉瘤患者预后与组织学类型及邻近脏器受累情况密切相关，分化程度愈低，预后愈差。
　　文献报道，脂肪肉瘤的5年总体生存率约为40%～60%。据报道手术完全切除与不完全切除5 年生存率分别为75% 和34%。PRPLS 无论是首发还是复发，手术切除都是标准的治疗手段，完整切除可显著降低肿瘤的复发率，提高患者的生存率。Hoffman 认为完整的肿瘤切除（R0 切除）与最终的预后相关。而Singer等报道镜下手术切缘是否有肿瘤细胞残余（是否R0）对患者的生存期并无影响，相对而言，肉眼下是否肿瘤被切除干净（是否R1）对患者的生存期却有显著性影响。为了彻底切除肿瘤而切除肾脏者并不影响脂肪肉瘤特异性生存率，需切除其他腹膜后脂肪肉瘤邻近脏器者，其局部和远处复发几率相同。Strauss 也得出类似观点，认为显微镜下手术切缘是否有肿瘤细胞残余对肿瘤的局部复发和生存并无影响，而肉眼下手术切缘有无肿瘤细胞残余对肿瘤的复发却有重要的意义。综上所述，完全的肉眼下切除干净（R1）是脂肪肉瘤外科手术治疗所要追求的最终目标。Grobmyer等的研究认为，肿瘤的多灶性、组织学亚型、局部复发时间及放疗与患者生存期均无显著相关性。而肿瘤的病理级别（高与低）是复发腹膜后肿瘤预后的显著相关因素，手术切除能显著延长首次及随后复发肿瘤患者的生存期，因此是大多数腹膜后肿瘤治疗的首选（即使是多发性）。对于那些不能完整切除的肿瘤，为缓解症状，手术也是应该考虑的。
　　结论
　　腹膜后脂肪肉瘤在软组织肉瘤中发病率较高。由于其位置较深在，腹膜后间隙生长空间较宽阔，位置较隐蔽，临床发现时往往肿瘤已经生长到相当大的程度。脂肪肉瘤早期诊断较为困难，CT等影像学检查是诊断腹膜后脂肪肉瘤的重要手段。手术切除仍是目前治疗脂肪肉瘤的主要方法，完整切除达到肉眼切除干净是腹膜后脂肪肉瘤手术的目标，对侵犯脏器者采用累及脏器一并切除。该肿瘤术后易局部复发，对复发者仍可再次手术治疗。由于脂肪肉瘤与正常组织界限不清，再加上腹膜后间隙内结构比较复杂，使得手术治疗、特别是彻底的手术切除难度较大，对复发病例的再次手术则更为复杂。目前对脂肪肉瘤的放化疗综合治疗尚无明确定论。