Nat Rev Cancer：生物标志物能让免疫检查点疗法“更上一层楼”

4月15日，Nature Reviews Cancer杂志上发表了题为“Mechanism-driven biomarkers to guide immune checkpoint blockade in cancer therapy”的综述文章。文章指出，尽管近几年多个抑制CTLA-4和PD-1的抗体获批，且一些其它的免疫检查点正在临床验证中，但通过阻断检查点通路的抗癌药的优化使用依然存在问题。

近期获批的两个PD-L1诊断测试强调，定义预测疗效和不良事件的生物标志物是一项至关重要的任务。在这一综述中，作者们讨论了基于免疫学、遗传学和病毒学的抗PD-1疗法的生物标志物。与PD-1相比，CTLA-4免疫检查点的独特生物学使其需要一个开发生物标志物的不同途径。

据介绍，CTLA-4主要在免疫反应生命循环的早期发挥作用，它能够增强调节性T细胞的免疫抑制活性。这样一来，它对免疫系统有一个整体的影响，因此抗CTLA4疗法对生物标志物的响应和抵抗与其它免疫检查点抑制剂不同。作者们表示，尽管这一综述主要聚焦抗PD1/PDL1疗法生物标志物的开发，但PD1 和CTLA4免疫检查点表型和功能特性的区别（具体见表1）使不同药物生物标志物开发的信息比较成为可能。

表1. 来源：Nature Reviews Cancer

该综述主要介绍了6个部分的内容，“MOA-based understanding of biomarkers”板块介绍称，生物标志物的探索应该基于对药物靶向通路作用机制的了解合理进行。在癌症中，PD-1通路的主要作用地点似乎在肿瘤内部。然而，在肿瘤免疫相互作用（tumour–immune interface）事件发生前，免疫细胞必须在抗原启动位置（淋巴结）被激活，再迁移至抗原作用位置（肿瘤）。这些过程中发生的每一个重大事件都为开发抗PD-1疗法的生物标志提供了可能（图1）。

Opportunities for biomarker development based on mechanistic nodes in immune checkpoint pathways（图1.来源Nature Reviews Cancer）

在“Immunological biomarkers”板块中，作者们表示，免疫检查点抑制疗法的首选候选生物标志物是免疫学生物标志物，此类生物标志物为多种能够使用这一疗法治疗的癌症类型提供了潜在的使用优势。该板块介绍了瘤内淋巴浸润、PD-L1表达、PD-L1免疫组织化学开发等内容。最初有研究表明，通过免疫组织化学的方法评估瘤内PD-L1的表达水平能够预测抗PD-1疗法的治疗响应。

Mechanisms for intratumoural PDL1 expression（图2.来源Nature Reviews Cancer）

PDL1 expression patterns in different types of cancer（图3.来源Nature Reviews Cancer）

“Genetic biomarkers”板块主要介绍了抗PD-1疗法的致癌突变类生物标志物、突变负荷作为响应检查点抑制的潜在生物标志物以及DNA错配修复缺乏类癌症等内容。据介绍，一种与多种癌症类型相关的特殊基因子集近期被研究用于评估抗PD-1疗法的响应性。这个子集被定义为缺乏6个基因中的一个或者更多，这6个基因负责编码一种主要DNA错配修复复合物的组成。

在“Virus-associated cancers ”板块，作者们表示，除了癌症基因组中的体细胞突变，整合致癌病毒代表了癌症中另一种遗传变异，这也有望成为预测检查点抑制响应的分子生物标志物。目前，一些检测阻断PD-1通路治疗病毒相关癌症有效性的临床试验正在进行中。

在“Combination therapies”板块，作者们强调，目前科学家对开发基于免疫检查点抑制剂的联合疗法饱有浓厚的兴趣。在未来5-10年，数以百计正在进行的免疫联合疗法临床试验将产生新的、增强临床效益的治疗组合方案；因此，进一步开发生物标志物非常必要。

免疫和/或肿瘤细胞中靶向分子或肿瘤抗原的表达提供了最明显的生物标志物候选者。当然，最终任何生物标志物的确定都将依赖于相关的临床结果。因此，所有的组合疗法临床试验应该在它们的评估中包含尽可能多的生物标志物，以获取更多的信息。

展望未来

目前，除CTLA4和PD1抗体已经获得批准外，一些其它检查点受体和配体靶向的临床试验也在不断增加，包括LAG3、TIM3、 B7H3（CD276）、CD39、CD73以及腺苷A2a受体。大多数这些免疫检查点的开发结合了PD-1通路抑制抗体。这其中的一些检查点与PD-L1共表达，为这类双重阻断疗法提供了依据。

然而，由于相关的临床试验还处于早期阶段，还没有已经经验证的生物标志物可以用于预测哪些病人可以更加受益于这种双重抑制疗法。早期临床试验需要大量的药效动力学和相关免疫学研究，这是能够鉴定出生物标志物候选者的唯一途径。

与静态的生物标志物不同，不断变化的免疫系统给这类生物标志物的开发带来了独特的挑战。然而，免疫系统的适应性也是使机体跟上癌症的进化步伐基础。相比其它类型的癌症疗法，免疫疗法提供了持久的响应。

原始出处：

Topalian SL1, Taube JM2,3,4, Anders RA4, Pardoll DM. Mechanism-driven biomarkers to guide immune checkpoint blockade in cancer therapy.Nat Rev Cancer. 2016 May;16(5):275-87. doi: 10.1038/nrc.2016.36.