I期临床表明，iNKT细胞疗法安全性优异，并能缓解晚期黑色素瘤患者疾病进展，延长患者生存期

亮点

1.iNKT细胞治疗对晚期黑色素瘤患者是安全且耐受性良好的。在任何入选患者中均未观察到严重不良事件；

2. 自体扩增的iNKT细胞被输注入晚期黑色素瘤患者体内后，能够产生大量IFNγ等细胞因子，并能够刺激其它免疫细胞活化，上调免疫细胞数量，进而实现抗肿瘤效果；

3.iNKT细胞疗法能够延缓晚期黑色素瘤患者疾病进展，延长生存期。

黑色素瘤起源于黑色素细胞，是恶性程度最高的皮肤肿瘤。近年来黑色素瘤发病率呈上升趋势，以每年3%~5%的速度增长。据统计，全球每年黑色素瘤新发病例约324600例，死亡病例约57000例。手术切除对早期黑色素瘤有效，一旦发生远处转移预后极差，中位生存时间仅6~9个月，5年生存率为30%~40%。

近年来，免疫疗法在黑色素瘤治疗中取得突破性进展。其中，恒定自然杀伤T（iNKT）细胞在肿瘤免疫治疗的应用潜能日益凸显。iNKT细胞在胸腺中发育，聚集在肝脏中，其次分布在脾、骨髓、淋巴结、皮肤粘膜和外周血等其他部位。其高度特异性天然糖脂配体——α-半乳糖神经酰胺（α-GalCer）有助于激活iNKT细胞产生大量的免疫调节因子，活化的iNKT细胞能通过凋亡信号转导途径，释放穿孔素、颗粒酶B和肿瘤坏死因子（TNF-α）等方式杀伤肿瘤。

近期，一项题为Adoptive Transfer of Invariant NKT Cells as Immunotherapy for Advanced Melanoma: a Phase 1 Clinical Trial的研究表明，自体体外扩增的iNKT细胞是一种可行且安全的免疫疗法，能够在体内扩增并产生IFNγ，具有提高抗肿瘤活性的潜力，且疗效安全，无重大不良反应。

首先，研究人员从9名晚期黑色素瘤患者体内成功分离并体外培养了iNKT细胞，体外扩增后iNKT细胞的纯度为13-87%（中位数为66%），其中4名患者扩增后iNKT细胞纯度与扩增前相比增加，1例患者降低，3例患者无变化；扩增后的iNKT细胞总数从1.1×10⁷至1.26×10⁹不等。随后，研究人员将这些iNKT细胞再次输注至患者体内，每个周期输注的iNKT细胞数量为4–217×10⁶（中位数7.3×10⁶)。所有患者都接受了3次iNKT输注，每次间隔2周。

iNKT细胞扩增前和扩增后的回收率和纯度

进一步的，研究人员评估了体外扩增后iNKT细胞的细胞因子产生情况，发现体外扩增的iNKT细胞同样具有功能性，并产生与健康供体iNKT细胞相当水平的IFNγ和IL-4。

iNKT产品的功能活性

那么iNKT细胞输注后是否会影响其它免疫细胞呢？研究人员通过流式细胞术对体内免疫细胞进行了表征，他们发现免疫细胞对iNKT输注产生响应，其数量和激活状态都会发生变化，活化的单核细胞数量也普遍增加。这种改变在输注后持续1周或2周，然后恢复至基线水平。如：CD4T细胞的瞬时激活标志物——CD69的表达对每个输注周期都有响应，且大多数患者CD4T细胞的峰值均高于基线0.5-1%，并在治疗周期内返回基线。

免疫细胞在输注iNKT细胞后的体内含量变化

这个发现令大家十分兴奋，他们随即评估了体内iNKT细胞的功能。

在基线和治疗完成后(第3次输注后至少一个月)，研究人员用α-GalCer刺激患者，随后检测循环中IFNγ、IL-4和IL-10含量。有趣的是，他们发现经iNKT细胞治疗后，超一半的患者体内IFNγ水平升高；不论是治疗前或治疗后，注射α-GalCer均会在一定程度上刺激患者体内IL-4生成，甚至有患者在治疗后表现出更强的IL-4生成；在大多数患者中，基线IL-10的产生也相当，部分患者在治疗后表现出更强的IL-10生成。总之，研究人员认为，治疗后患者体内iNKT细胞功能增强，Th1细胞因子含量大幅度增加。

患者治疗前和治疗后iNKT细胞因子含量

那么，最关键的问题来了，输注iNKT细胞真的能够缓解病症、延长患者的生存期吗？

研究人员首先评估了iNKT细胞疗法的安全性，尽管一些患者在输注后会发生低热，但在整个疗程中依然表现出良好的耐受性。随后他们对9名患者的病情进展和生存期进行了评估，在整个随访期间，3例患者死亡，3例患者在53个月、60个月和65个月时无疾病进展，3例患者接受进一步治疗，在61个月、81个月和85个月时存活。

患者进展时间和总生存期数据

综上，这项I期临床试验结果表明，自体体外扩增的iNKT细胞在治疗晚期黑色素瘤方面是可行且安全的，它输注回体内能够增强iNKT细胞活性并随后激活其他免疫细胞，进而延缓患者疾病进展，延长生存期，具有极好的抗肿瘤潜力。

来源：

微信公众号：基因启明

参考文献：

Exley MA, Friedlander P, Alatrakchi N, Vriend L, Yue S, Sasada T, Zeng W, Mizukami Y, Clark J, Nemer D, LeClair K, Canning C, Daley H, Dranoff G, Giobbie-Hurder A, Hodi FS, Ritz J, Balk SP. Adoptive Transfer of Invariant NKT Cells as Immunotherapy for Advanced Melanoma: A Phase I Clinical Trial. Clin Cancer Res. 2017 Jul 15;23(14):3510-3519. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0600. Epub 2017 Feb 13. PMID: 28193627; PMCID: PMC5511564.