Biomolecules：协和医院揭示天疱疮患者肠道菌群失调及其与致病性自身抗体的关系

天疱疮是严重的自身免疫性皮肤病，皮肤和粘膜出现疼痛性糜烂或水泡。天疱疮的变体包括寻常性天疱疮（PV），叶状天疱疮（PF），红斑性天疱疮（PE）， IgA天疱疮，疱疹样天疱疮（PH）和副肿瘤性天疱疮。天疱疮的病变形成是病原性自身抗体的结果，该抗体靶向位于表皮角质形成细胞表面的桥蛋白-3 （Dsg3）和桥蛋白-1 (Dsg1)。致病性自身抗体的产生是由于免疫耐受的破坏、自身反应性B细胞的激活以及辅助性T细胞（th1）和Th2细胞的失衡，其中Th2和T滤泡辅助性细胞的激活尤为重要。

尽管最近在了解天疱疮的机制方面取得了进展，但这种情况的确切原因仍不清楚。天疱疮的各种外源性诱因已被确定，如某些药物、应激、辐射和病毒感染。然而，细菌感染通常被视为天疱疮免疫抑制治疗的并发症。微生物群是存在于特定环境栖息地的活微生物的集合。肠道微生物群（GM）对健康宿主的影响是双面的，影响代谢，破坏肠道屏障，调节免疫和炎症。GM参与多种自身免疫性疾病，包括1型糖尿病（T1DM）、类风湿性关节炎（RA）和系统性红斑狼疮（SLE）。GM在自身免疫性皮肤病中的作用也有报道，如银屑病、白癜风、大疱性类天疱疮和斑秃。皮肤病与GM之间的关联机制被认为涉及炎症免疫反应，炎症免疫反应可触发或加重这些疾病。基于这些发现，肠-皮轴的概念得到了发展。

天疱疮作为一种典型的自身免疫性皮肤病，通过肠-皮轴可以合理推断其发病与GM有关。然而，先前对PV患者的研究显示了关于GM成分的相互矛盾的发现，一个显示改变，另一个显示正常成分。最近的两篇报道阐明了GM的紊乱成分与天疱疮的发病机制有关。我们的研究有助于证实GM和天疱疮之间的相关性，以调查该疾病的潜在机制和潜在方法。

方法：收集20例活动性天疱疮（AP）、11例缓解性天疱疮（PR）和47例HCC患者的粪便样本。采用16S rRNA测序，并进行生物信息学分析。

研究参与者名单

AP组（n = 20）、PR组（n = 11）和HC组（n = 47）的pha和β多样性分析。（a - D）基于ACE指数(a)、Chao1指数(B)、Shannon指数(C)和Simpson指数(D)的单向方差分析的Alpha多样性。(E)基于主坐标分析（PCoA）图的Beta多样性分析；(F)维恩图，显示各组存在asv。（A-D）中的p值表示三组间方差分析相关性的差异。ASV，扩增子序列变异；AP组，活动性天疱疮组；PR组、天疱疮缓解组；HC组，健康对照组

AP、PR和HC类群的分类特征说明。（A - D）在门(A)、目(B)、科(C)和属(D)水平上三组细菌的相对丰度。AP组，活动性天疱疮组；PR组、天疱疮缓解组；HC组为健康对照

AP、PR和HC组ASV表现的差异。（A-C）使用edgeR包生成的火山图。每个点代表一个ASV。显著不同的asv用颜色编码(例如，AP vs. PR， AP组蓝色=耗尽；红色= AP组富集；灰色=不显著)。(D) PV未控制组和PV缓解组之间的差异类群曼哈顿图。x轴代表微生物ASV在门水平上的分类，按字母顺序排列，而y轴显示-log10 （p值）。填充三角形、中空倒三角形和实心圆分别对应丰富、耗尽和无显著差异的asv。每个标记的颜色反映了asv的分类关系，其大小对应于使用log2转换的CPM值的相对丰度。

组间差异科属及其与临床参数的相关性。(A)前20个差异家族与临床指标的Spearman相关性，其中p < 0.01用**表示，p < 0.05用*表示。(B)不同属与临床指标之间的Spearman相关性使用相同的显著性符号。

AP， PR和HC组肠道微生物群的预测表型。(A)根据BugBase数据库预测的潜在致病菌的相对丰度。* P < 0.05。(B)每组中潜在致病菌在门水平上的分布。(C)使用BugBase数据库预测的革兰氏阴性菌的相对丰度。(D)革兰氏阴性菌在不同组的门水平分布。AP组，活动性天疱疮组；PR组、天疱疮缓解组；HC组，健康对照组。

PICRUSt2预测三组细菌的不同功能途径。(A) AP组与HC组；(B) AP组与PR组；(C) PR组与HC组。所有通路均采用双侧Welch’s t检验进行分析，p值显著<0.05。

结果：我们发现在三组中某些细菌分类群的丰度存在差异。在科水平上，Prevotellaceae和Coriobacteriaceae的丰度与病原性自身抗体呈正相关。在属水平上，克雷伯氏菌、阿克曼氏菌、双歧杆菌、柯氏菌、格米格菌和普雷沃氏菌的丰度与致病性自身抗体呈正相关。同时，细微杆菌和梭菌_xlva丰度与病原性自身抗体呈负相关。BugBase分析显示，与PR组相比，AP组的潜在致病菌数量增加。PR组的革兰氏阴性菌比例较HC组有统计学意义的降低。

结论：三组间GM组成的差异，以及某些细菌分类群与天疱疮致病自身抗体之间的相关性，支持GM与天疱疮之间的联系。

原始出处：

Si-Zhe, Li;  Qing-Yang, Wu;  Yue, Fan; Gut Microbiome Dysbiosis in Patients with Pemphigus and Correlation with Pathogenic Autoantibodies.Biomolecules 2024 Jul 22;14(7)