Asian Journal of Psychiatry：解构东亚血统难治性精神分裂症的遗传结构

精神分裂症是一种异质性疾病，其中约三分之一的患者（临床上称为耐药精神分裂症（TRS））在至少两次剂量和疗程充足的不同抗精神病药物试验后仍无法显示出充分的治疗反应。反过来，这种延迟氯氮平起始治疗的持续时间和初始治疗缺乏疗效与较差的治疗和功能预后相关，甚至与氯氮平的长期反应不达标相关。TRS将导致住院费用、医疗保健使用率和合并症发生率增加10倍。绘制 TRS 的预测因子图将有助于在病程早期识别出对氯氮平治疗有反应的个体，从而改善预后和死亡率，减轻经济负担。

东亚血统的精神分裂症队列的参与者来自新加坡精神病转化与临床研究项目（STCRP）和新加坡精神卫生研究所氯氮平治疗服务的注册患者。被处方氯氮平以外的任何抗精神病药物的精神分裂症患者被归类为非TRS。排除了有神经损伤、智力迟钝和药物使用史的参与者。STCRP 群体在 Illumina 1M Duo Beadchip 上进行基因分型。耐药精神分裂症队列是在 Illumina GSA-MD v2 上进行基因分型的。用PLINK 1.9做质量控制：排除次要等位基因频率（MAF）< 0.01、哈迪温伯格平衡 p < 1e-06、call rate< 0.98 的单核苷酸多态性（SNP），排除记录性别与基因分型性别不匹配的个体。使用1000 genome project作为参考面板。imputation后的 SNPs 经过了另一轮质量控制，参数与上述相同。

总的来说，本文纳入的857 名被诊断患有精神分裂症的个体根据明确定义的 TRS 标准分为 TRS （n = 142） 和非 TRS （n = 715）。使用来自东亚和欧洲血统人群的精神分裂症全基因组关联汇总统计量计算多基因风险评分 （PRS）。使用 P 值阈值和贝叶斯框架方法估计 PRS。进行Logistic回归分析以区分TRS和非TRS个体。得到结果显示，源自东亚训练数据集的精神分裂症PRS有效区分了TRS和非TRS个体（R²= 0.029，p = 4.86 ×10 ^-5，p_T= 0.1，OR = 1.52,95% CI = 1.242–1.861），在 TRS 组中观察到更高的 PRS 值。基于欧洲血统GWAS汇总统计进行了类似的PRS分析，但发现基于东亚血统发现数据的预测更好。

这项研究揭示了精神分裂症的常见风险变异与 TRS 状态之间的关联，表明精神分裂症的遗传负担可能部分导致精神分裂症患者的治疗耐药性。遗传危险因素可用于早期TRS识别和及时获得氯氮平。然而，发现样本的祖先背景对于在临床环境中成功实施PRS至关重要。