J Transl Med:IL-37 通过调节糖尿病心肌病小鼠富含 mtDNA 的囊泡释放来改善心肌纤维化

2024-05-25 刘少飞 MedSci原创

研究发现,IL-37通过保护SIRT1/AMPK/PGC1α信号通路,减轻线粒体损伤和心肌纤维化,从而改善糖尿病心肌病患者的心脏功能,具有潜在的治疗价值。

背景
糖尿病心肌病(Diabetic cardiomyopathy,DCM)是糖尿病的严重并发症,表现为心脏结构和功能的异常,最终可能导致心力衰竭。尽管糖尿病对心脏的影响已经得到广泛研究,但具体的分子机制尚未完全明了。白细胞介素-37(IL-37)作为一种抗炎因子,对炎症和代谢的调节具有重要作用。然而,IL-37是否参与了DCM的发病机制尚不清楚。本研究旨在探讨IL-37在DCM中的作用及其潜在的治疗价值。

方法
研究中,我们收集了健康对照组、糖尿病患者和DCM患者的血浆样本,并观察了IL-37水平及其与心脏功能的关系。同时,在体内实验中,我们使用DCM小鼠模型,研究了IL-37干预对心脏功能、心肌纤维化和线粒体损伤的影响。为了深入了解机制,我们采用了体外共培养方法,研究在高糖(HG)环境下,心肌细胞对成纤维细胞促纤维化激活的相互作用。最后,我们探讨了心肌细胞和成纤维细胞之间的可能互动介质,以及IL-37的干预作用及其相关的分子机制。

结果
研究结果显示,DCM患者的血浆IL-37水平显著高于健康对照组和糖尿病患者。这表明IL-37可能在DCM的病理过程中发挥作用。通过体内实验,我们发现,无论是通过外源性给予重组IL-37,还是通过诱导内源性IL-37表达,均能减轻DCM小鼠的心脏功能障碍和心肌纤维化。

在机制研究中,我们发现高血糖通过抑制SIRT1/AMPK/PGC1α信号通路,导致线粒体功能受损,心肌细胞凋亡显著增加,并释放出富含线粒体DNA(mtDNA)的胞外囊泡。这些囊泡被成纤维细胞吞噬后,激活了TLR9信号通路和cGAS-STING通路,启动了促纤维化过程和不良重塑。然而,IL-37的存在通过保护SIRT1-AMPK-PGC1α轴的活性,改善了线粒体损伤,减少了富含mtDNA的囊泡的释放,从而减轻了DCM的进展。

进一步的分析表明,IL-37在抑制心肌纤维化和保护心脏功能方面具有显著效果。具体来说,IL-37通过维持SIRT1/AMPK/PGC1α轴的活性,减少了心肌细胞的凋亡和线粒体损伤。这种保护作用不仅有助于减轻心脏功能障碍,还能减少成纤维细胞的过度激活,防止心肌纤维化的进一步发展。

结论
综上所述,我们的研究首次揭示了IL-37在DCM中的保护作用,表明IL-37通过调节SIRT1/AMPK/PGC1α信号通路,减轻线粒体损伤和心肌细胞凋亡,从而抑制心肌纤维化,改善心脏功能。这一发现不仅加深了我们对DCM发病机制的理解,也为DCM的治疗提供了一个新的潜在靶点。未来的研究可以进一步探索IL-37在临床应用中的潜力,并开发基于IL-37的治疗策略,为糖尿病患者提供新的治疗希望。

参考文献:

Huang Q, Chen T, Li J, Wang Y, Shi H, Yu Y, Ji Q, Shen X, Sun T, Shi H, Luo X, Jin B, You Y, Wu B. IL-37 ameliorates myocardial fibrosis by regulating mtDNA-enriched vesicle release in diabetic cardiomyopathy mice. J Transl Med. 2024 May 24;22(1):494. doi: 10.1186/s12967-024-05250-3. PMID: 38790051.

作者:刘少飞



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