Science发布，阿尔兹海默病发病机制领域的奠基性研究被锤造假

昨日，Science 发布重磅新闻：阿尔兹海默病发病机制领域的奠基性研究涉嫌图像操纵。调查发布后经历了 2 年的唇枪舌战，论文通讯作者终于承认论文包含篡改的图像，同意撤稿。

事件背景

阿尔茨海默症是一种起病非常隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。人类对这种疾病已经努力研究了几十年。近十几年来，淀粉样蛋白假说是目前阿尔茨海默症致病机理研究最具影响力的假说，也是几大发病机制假说之一。

该假说起源于1906年，慕尼黑大学附属医院的精神病学家爱罗斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）和埃米尔·克雷佩林（Emil Kraepelin）在一场学术会议上做了题为《关于一个奇特的大脑皮质疾病》的报告。在报告中，他们描述了对一名具有痴呆和精神病性症状的50岁女性患者的诊疗过程，并注意到了患者尸检时大脑所存在的特殊斑块样改变和神经原纤维缠结。

随后不久，作为阿尔茨海默的同事和挚友，克雷佩林将具有这一类表现的疾病以他的名字命名为阿尔茨海默病（Alzheimer's disease），又称“早老性痴呆”。

1984年，研究人员从阿尔茨海默病患者大脑内的斑块中提取出了β淀粉样蛋白（Aβ）；而在1991年，另一队学者从一个遗传性早发性阿尔茨海默病家系中检测到了β淀粉样前体蛋白（APP）基因的突变，这些结果都表明Aβ和阿尔茨海默病患者大脑内的淀粉样斑块形成有着千丝万缕的联系。

John Hardy于1992年在Science杂志提出了阿尔茨海默病发病的淀粉样蛋白级联瀑布假说（Hardy JA, et al. Science. Alzheimer's disease: the amyloid cascade hypothesis. 1992 Apr 10;256(5054):184-5.），从此，医学界开始专注于研究Aβ在阿尔茨海默病中的作用，部分药企和科研机构也在发力于开发针对于Aβ的药物。

然而数以百计靶向临床疗法前仆后继，却几乎没有让人们看到一丝希望。“β 淀粉样蛋白假说”便开始受到质疑。但是在2006年，美国明尼苏达大学神经学家Sylvain Lesné和他的导师Ashe，以一篇发表在 Nature 杂志上的文章震撼了阿尔茨海默症研究界。

这篇论文发现了一种可以溶解在体液中的 Aβ 亚型：Aβ*56，当人们将 Aβ*56 分离出来、注射给幼鼠，它们回忆简单的、学过的信息的能力，就发生断崖式的下降。

在报告中，Lesné提出，“Aβ*56损害记忆独立于斑块或神经元损失，并可能导致与阿尔茨海默病相关的认知缺陷”。Ashe 也在个人网站上表示 Aβ*56 是“在阿尔兹海默病研究领域，在脑组织中发现的第一种被证明会导致记忆障碍的物质”。

从那时起，这篇研究论文被引用超过2300次，许多工作都集中在淀粉样斑块上，但进展非常缓慢。

反复的失败让一些科学家对这一研究结果的真实性产生了质疑。美国范德堡大学的神经学家 Matthew Schrag 经历数月调查竟发现，包括这篇 Nature 文章在内，涉及 Aβ*56 的论文中都存在可能有问题的图像，数量高达 10 篇！

Schrag 把这批证据递交给了期刊和 NIH，Science 随即邀请了图像分析的专业人员和顶尖的研究人员一起审查。6 个月后 Science 宣布：在 Lesné 以往发表论文中，有 70 多张图片都可能存在问题。

十余年时间，数亿资金终成一场空

Science 报告指出，美国国立卫生研究院（NIH）对涉及淀粉样蛋白的项目花费约 16 亿美元（约合 108.14 亿人民币），约占阿尔兹海默病项目总资金的一半。

诺贝尔奖得主、美国斯坦福大学神经科学家 Thomas Südhof 表示：“因为研究者把它作为自己实验的起点，这一造假风波最直接、最明显的后果，是浪费了 NIH 的资金、带偏了该领域的研究思路。”

Lesné 的研究不仅在16年间带偏了无数科研项目的方向，更是在一定程度上推动了上百种针对可溶性Aβ的药物进入了各家药企的研发管线，而除了少数还没有进入后期研究阶段的药物，其他药物的临床研究均告失败，这也使得近半数曾经拥有阿尔茨海默病治疗药物研发管线的顶尖药企宣布永久退出阿尔茨海默病领域，严重削弱了阿尔茨海默病治疗药物的研发力量。

最后，希望每一位研究者都能怀揣着初心，走在一条通往真相与希望的道路上。