Hepatology：港中大：我国超四成肝癌与摄入吡咯里西啶类生物碱有关！

吡咯里西啶类生物碱（PA）是一种广泛存在于植物中（如一些草药和食物）的肝毒性物质， PA是一种分布广泛的天然毒素，有报告指出，人类会因为食用有度的植物品种配置草本茶或传统药物，或因使用含PA污染的谷物或谷物制品（面粉或面包）而中毒。PAs的毒性与其结构有关,已发现PAs 660种,其中约120种具有肝毒性,称之为肝毒性吡咯里西啶生物碱(hepatotoxicity pyrrolozidine alkaloids,HPAs)。

早在20世纪初,牙买加、印度、阿富汗、美国、欧洲等地多次出现HPAs肝中毒爆发案例,引起世界广泛关注。研究发现,使用含HPAs植物的草药、饮料、茶或蔬菜,或被HPAs污染的食品,均可能引起肝静脉闭塞性疾病的发生。例如,含HPAs的根牙克贝千里光(Senecio jacobaea L.)在20世纪80年代以前一直在欧洲国家作为草药出售;北美印第安人的传统草药中,有28种含有HPAs成分;牙买加常用千里光属植物狗舌草(Senecio kirilowii Turcz.)的叶子制备茶叶,因此当地的HVOD发生例数较多。

目前，PAs被WHO列为第二类肝癌致癌物。但由于缺乏人类的流行病学研究数据，PA是否会在人体中引起肝癌目前尚无定论。香港中文大学林鸽团队近期在Hepatology发表研究，通过分析PA引起的DNA突变特征，首次提供了PA相关肝癌的临床证据。基于该突变特征的分析显示，我国可能有超过40%的肝癌与PA暴露有关。

突变特征分析是确定癌症病因的有效工具。因此，本研究旨在确定PA突变特征作为生物标志物，调查PA暴露与人类肝癌的关系。

研究人员发现，纳入的34名肝癌患者的手术切除标本中，32%的标本查见咯里西啶类生物碱（PA）暴露的生物标志物——吡咯-蛋白质加合物（PPA）。接着，研究人员研究了具有代表性的PA--雷曲辛在小鼠和人肝细胞(HepaRG)中的致突变和致瘤作用。结果显示，雷曲辛能诱导产生DNA加合物、DNA损伤、激活致癌的肝祖细胞，从而启动肝癌发生。

进一步，研究人员鉴定出PA诱导的DNA突变特征，发现其来源于雷曲辛暴露的小鼠和HepaRG细胞的外显子突变。值得注意的是，PA突变特征在PPA阳性肝癌患者（而非PPA阴性的患者）的基因组中得到了验证，证实了该生物标志物在揭示PA相关肝癌方面的特异性。

此外，研究人员还评估了1513个肝癌基因组中上述PA突变特征，发现PA相关肝癌在亚洲比较普遍。其中中国大陆(48%)、香港(44%)、日本(22%)、韩国(6%)、东南亚(25%)发病率较高，而在西方国家发病率较低（北美3%，欧洲5%）。

综上，该研究首次提供了PA相关肝癌的临床特征，为PA相关人类肝癌的预防方法和预防奠定了科学基础。

参考文献：

He Y, et al. Mutational signature analysis reveals widespread contribution of pyrrolizidine alkaloid exposure to human liver cancer. Hepatology. 2021 Jan 19. doi: 10.1002/hep.31723.