权威机构：乳腺癌和肺癌治疗利器！这种疗法或改变肿瘤治疗局面

抗体偶联药物（ADC）正在深刻改变临床肿瘤领域的治疗前景。艾昆纬（IQVIA）发布的《2023全球肿瘤研发趋势》显示，自2000年以来，已有15款ADC获批用于治疗血液肿瘤和实体瘤，如恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、德曲妥珠单抗（T-Dxd）、sacituzumab govitecan（SG）获批用于治疗乳腺癌；T-Dxd获批用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。根据摩根士丹利（Morgan Stanley）公司去年发布的一项报告，目前至少有1400项的ADC临床试验正在进行中。

随着可用的ADC药物数量的增加，临床上还需关注相关问题，如生物标志物的选择、ADC对肿瘤生物学和肿瘤微环境的影响等。近日，由欧洲胸部肿瘤平台和国际乳腺癌研究小组合并成立的ETOP IBCSG伙伴基金在Annals of Oncology发表科学声明，阐述了乳腺癌和肺癌领域的ADC临床证据，以及未来前景展望。

截图来源：Annals of Oncology

关于ADC药物，你需要了解这些背景

ADC由3个关键组分构成，即细胞毒性药物（即有效载荷）、特异性结合肿瘤细胞表面抗原的单克隆抗体以及将二者偶联的连接，其通过特定的连接头将靶标特异性的单克隆抗体与高杀伤性的细胞毒性药物偶联起来的靶向生物制剂，以单克隆抗体为载体将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中，兼具传统化疗药物的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。目前，ADC药物的开发主要集中在克服有效载荷的限制性毒性、扩大治疗窗和提高抗肿瘤疗效。因此，理想的ADC药物应在血流中保持稳定性和完整性，以准确到达治疗靶点（肿瘤细胞），并最终在肿瘤细胞内释放有效载荷。

ADC药物在肺癌领域的应用

NSCLC常见的靶点为HER2、HER3、滋养层细胞表面抗原2（TR0P2）和间充质-上皮转化因子（MET）。当前"唯一"获批用于肺癌的ADC药物是靶向HER2的T-Dxd，由美国FDA和欧洲药品监督管理局（EMA）批准用于治疗既往接受过治疗的HER2突变、不可切除或转移性NSCLC患者，推荐剂量均为5.4 mg/kg。

靶向HER3——patritumab deruxtecan（HER3-DXd）

Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）是靶向HER3的ADC药物，目前处于临床后期。此前，1期临床研究显示，NSCLC患者在EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和含铂化疗失败后，使用ADC药物作为极晚期治疗策略，客观缓解率（ORR）可达到39%。基于此，美国FDA授予HER3-DXd用于局部晚期或转移性表皮生长因子受体（mj）突变NSCLC的突破性治疗认定。目前，尚无明确的生物标志物可用于精准找寻HER3-DXd的潜在目标患者。

靶向TR0P2——datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）和SG

靶向TR0P2的两种治疗NSCLC的ADC药物Dato-DXd和SG现处于临床Ⅲ期阶段。TROPION-Lung01Ⅲ期临床试验结果显示，相比于多西他赛，使用Dato-DXd的患者ORR（26.4% vs. 12.8%）和无进展生存期（PFS，4.4个月 vs. 3.7个月）均更高，但这种优势似乎仅限于非鳞状NSCLC患者。此外，Dato-DXd与帕博利珠单抗、含铂类化疗等药物联用，在ORR方面也有显著提升（55%~60%）。EVOKE-1Ⅲ期试验则在既往接受过治疗的患者中对比了SG和多西他赛的疗效，比较遗憾的是研究未能达到总生存期（OS）终点，但另有研究发现SG与帕博利珠单抗联用可获益，特别是PD-L1肿瘤比例评分（TPS）≥50%的患者，其ORR可达到69%。

靶向癌胚抗原相关细胞粘附分子5（CEACAM5）——tusamitamab ravtansine

CARMEN-LC03Ⅲ期试验纳入了既往接受过治疗的CEACAM5表达非鳞状NSCLC患者，并对比了使用多西他赛和tusamitamab ravtansine的疗效，但未能达到PFS获益，据文章表示，tusamitamab ravtansine已停止开发。

靶向c-MET——telisotuzumab vedotin

ADC药物活性与c-MET蛋白过表达有关。一项Ⅱb期试验发现，在既往使用奥希替尼治疗后疾病进展的EGFR突变、c-MET过表达的NSCLC患者中，使用telisotuzumab vedotin联合奥希替尼的治疗策略，ORR可达到58%。

其他新兴ADC

其他新兴ADC包括双特异性ADC、靶向酪氨酸蛋白激酶受体（AXL）和POR2的有条件性激活（CAB）ADC。Mecbotamab vedotin仅在肿瘤微环境下可与AXL结合，在NSCLC的治疗中显示出有希望的前景（ORR＞40%），目前正在评估与PD-1联用或不联用在转移性NSCLC患者中的疗效。此外，在小细胞肺癌患者中，靶向B7-H3的ADC药物ifinatamab deruxtecan也展示出令人惊喜的疗效（ORR=52.4%）。另外一款靶向B7-H3的ADC药物HS20093在实体瘤患者中的药物剂量递增试验也带来了好消息（ORR=35%），9例SCLC患者中，7例达到部分缓解（ORR=77.8%）。面向小细胞肺癌中开发的ADC药物还有Dato-DXd、ABBV-011和lorvotuzumab mertansine。

ADC药物在乳腺癌领域的应用

ADC在乳腺癌的治疗方面取得了一定的进展。根据KATHERINEⅢ期试验结果，T-DM1被美国FDA和EMA批准作为早期HER2+伴残留浸润性乳腺癌的辅助治疗。几种ADC药物被批注用于HER2+和HER2-低表达转移性乳腺癌，以及转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗。根据Destiny-Breast03Ⅲ期试验结果，T-Dxd作为HER2+转移性乳腺癌的2线以上治疗策略展现出令人惊喜的结果，并由此成为其在全球获批的重要数据支持。对于转移性乳腺癌，脑转移是临床待攻克难题，而现有数据显示，T-Dxd治疗治疗脑转移的乳腺癌颅内ORR可达到63.9%，这一点很值得关注。根据ASCENTⅢ期试验结果，SG被美国FDA和EMA批准用于生物标志物转移性三阴性乳腺癌的2线及以上治疗，且根据TROPiCS-02Ⅲ期试验的结果，SG也被美国FDA批准用于HR+或HER2-的转移性乳腺癌三线以上治疗策略。目前，处于临床关键期的靶向HER2的ADC药物有vic-trastuzumab duocarmazine和disitamab vedotin。

ADC药物在肺癌和乳腺癌中应用的未来展望

尽管ADC治疗获得了一定的成功，但仍需要持续优化其在临床的应用。当前的研究主要侧重于对预后较差患者采取的联合治疗策略，而非根据其作用机制选择潜在的药物组合，尽管探索ADC与靶向治疗结合的方向是合理的，但仍需明确合适的生物标志物，来找到最佳组合策略。

ADC联合治疗还需要考虑治疗持续时间和用药剂量，特别是疾病早期用药，例如新辅助治疗和辅助治疗的正确用药时机，不应持续到疾病进展。事实上，较短的持续治疗可能有助于改善治疗耐受性和药物毒性，有利于改善患者生活质量，但若患者处于疾病晚期，使用ADC可能较难达到完全缓解，因此患者的治疗信心也会受到影响，这也是需要重点关注的方向。

现阶段关于ADC对手术的影响还知之甚少，未来需要有相关研究来评估ADC治疗后手术的可行性，以及可能存在的潜在并发症风险。

最后，ADC治疗前后进行活检有助于临床了解ADC对肿瘤生物学和肿瘤微环境的影响，也可用于描述治疗后残留疾病特征。循环肿瘤细胞（TCT）和循环游离DNA（cfDNA）在这方面具有潜在应用价值，因为其可有效减少活检次数。

参考资料

[1] Peters S, Loi S, André F, et al. Antibody-drug conjugates in lung and breast cancer: Current evidence and future directions - a position statement from the ETOP IBCSG Partners Foundation. Ann Oncol. 2024 Apr 20:S0923-7534(24)00108-X. doi: 10.1016/j.annonc.2024.04.002. Epub ahead of print. PMID: 38648979.