Diabetes Care：坎格列净可能增加胰岛素控制不佳的1型糖尿病酮症酸中毒风险

2016-04-01 王玉颖翻译中国医学论坛报

美国一项研究表明，对于应用胰岛素病情控制不佳的1型糖尿病患者，加用钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂坎格列净与严重不良事件(AE)――酮症酸中毒(DKA)发生率升高相关，提示在未来的临床试验中应注意采取措施减少1型糖尿病患者应用坎格列净带来的DKA风险。论文3月17日在线发表于《糖尿病护理》(Diabetes Care)杂志。该为期18周的随机、双盲、二期临床试验，纳入接受每日多次胰岛

美国一项研究表明，对于应用胰岛素病情控制不佳的1型糖尿病患者，加用钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂坎格列净与严重不良事件(AE)――酮症酸中毒(DKA)发生率升高相关，提示在未来的临床试验中应注意采取措施减少1型糖尿病患者应用坎格列净带来的DKA风险。论文3月17日在线发表于《糖尿病护理》(Diabetes Care)杂志。

该为期18周的随机、双盲、二期临床试验，纳入接受每日多次胰岛素注射或持续皮下胰岛素输注治疗的1型糖尿病患者351例[糖化血红蛋白(HbA1c)为7.0%～9.0%]，每日一次给予坎格列净100mg、300mg或安慰剂共18周。患者出现下述任何情况：酸中毒、血酮体出现/增加、DKA、糖尿病酮症酸中毒高血糖昏迷、酮症酸中毒、酮血症、尿酮体出现、酮尿症、酮症、代谢性酸中毒等，均视为发生酮体相关不良事件。

结果为，在100mg、300mg坎格列净组，酮体相关AE发生率分别为5.1%和9.4%;DKA发生率分别为4.3%和6.0%;安慰剂组无酮体相关AE发生。严重AE均发生于具有潜在发展为DKA因素(如感染、胰岛素泵失效)的患者中。12例发生DKA患者血糖水平为9.4～>44.4mmol/L。发生或未发生酮体相关AE的患者基线特征相似。

FDA警告：SGLT2抑制剂可能引起酮症酸中毒

FDA于2015年5月15日发布警告称，使用SGLT2抑制剂治疗2型糖尿病可能会引起酮症酸中毒，且需要住院治疗。

受警告的这类药物包括坎格列净(canagliflozin，Invokana，强生)、达格列净(dapagliflozin，Farxiga，阿斯利康)、恩帕列净(embagliflozin，Jardiance，礼来/勃林格)，及其含有SGLT2抑制剂成分的3种复合制剂：坎格列净+二甲双胍(Invokamet, 强生)、达格列净+二甲双胍缓释片(Xigduo XR，阿斯利康)、恩帕列净+利拉利汀(Glyxambi，礼来/勃林格)。

从FDA不良反应报告系统数据库检索结果中可知，从2013年3月至2014年6月间，在使用SGLT2抑制剂治疗的2型糖尿病患者中发生20例酸中毒事件，包括糖尿病酮症酸中毒(DKA)、酮症酸中毒(ketoacidosis)、酮病(ketosis)。

酮症酸中毒在2型糖尿病中不易发现，有些DKA患者表现为不典型的血糖轻度升高(<200mg/dL)，而1型糖尿病DKA的血糖升高明显(>250mg/dL)。酮症酸中毒的一些体征包括呼吸困难、恶心、呕吐、腹痛、精神不振、疲劳、嗜睡。

FDA建议，如糖尿病患者出现类似的临床表现或体征，医生应注意评估是否存在酸中毒(包括酮症酸中毒)，如确认酸中毒，应停用SGLT2抑制剂，并采取适当措施纠正酸中毒和监测血糖水平。

SGLT2抑制剂所致的酸中毒不良反应

在FDA统计的20例酸中毒事件中，所有患者均明确诊断为DKA或酮症酸中毒，且需要住院治疗。FDA发现酸中毒事件与SGLT2抑制剂治疗相关，该药起始治疗到出现酸中毒症状的中位时间为2周(范围：1~175天)。

大部分酸中毒患者是高阴离子间隙性代谢性酸中毒，且血酮或尿酮水平升高。

有些DKA患者存在潜在的诱因，包括急性感染(泌尿道感染、肠胃炎、流行性感冒)、创伤、尿脓毒病、能量或液体摄入减少、胰岛素剂量减少。

除低胰岛素血症外，还有一些潜在因素可引起高阴离子间隙性代谢性酸中毒，如血容量减少、急性肾损伤、低氧血症、经口饮食减少、饮酒史等。但这20例DKA患者中，约有一半的患者没有明显诱因。

从2014年6月起，FDA还在继续收集与SGLT2抑制剂治疗相关的DKA和酮症酸中毒不良反应报告。FDA表示会继续调查这类药物的安全性，并依此判断是否需要改变此类药物的处方信息。

原始出处：

Peters AL, Henry RR, Thakkar P, Tong C, Alba M. Diabetic Ketoacidosis With Canagliflozin, a Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitor, in Patients With Type 1 Diabetes. Diabetes Care. 2016 Mar 17. pii: dc151995

作者：王玉颖翻译

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