厄洛替尼对完全切除的ⅠB-ⅢA期未区分EGFR突变的NSCLC肺癌并未显示获益（RADIANT研究）
2014-06-15 钟文昭 吴一龙 MedSci原创
BR21研究显示EGFR阳性(IHC/FISH确诊的)的患者更能从erlotinib治疗中获益，基于这一目前非主流观点的假设，在BR21研究公布后不久，启动了TKI辅助治疗随机对照RADIANT研究，针对EGFR IHC/FISH阳性的人群入组，由于欧美人群EGFR突变率低，这项研究需要纳入接近1000例的样本量才可能发现组间的微小差异。完全切除的ⅠB-ⅢA期NSCLC按照2:1随机入erloti
BR21研究显示EGFR阳性(IHC/FISH确诊的)的患者更能从erlotinib治疗中获益，基于这一目前非主流观点的假设，在BR21研究公布后不久，启动了TKI辅助治疗随机对照RADIANT研究，针对EGFR IHC/FISH阳性的人群入组，由于欧美人群EGFR突变率低，这项研究需要纳入接近1000例的样本量才可能发现组间的微小差异。完全切除的ⅠB-ⅢA期NSCLC按照2:1随机入erlotinib(150mg，qd，连用2年)组和Placebo(安慰剂)组。根据年龄，病理类型，之前是否行辅助化疗，吸烟史，EGFR状态和种族进行分层。主要研究终点为全分析集人群(FAS)的无病生存(DFS)。次要目的包括FAS的OS，以及含有del19/L858R突变(EGFR敏感突变)类型的EGFR阳性患者的OS和PFS。
2007年11月至2010年7月，共随机入组973例患者。两组基线特征相似，年龄>60岁者占41%;女性41%;ⅠB期占51%,Ⅱ期33%,ⅢA期16%; 腺癌占59%;之前接受过辅助化疗者占53%;不吸烟者 20%;亚裔17%;EGFR FISH+ 72%，EGFR敏感突变占16.5%。至2013年4月已达到进行最终DFS分析的计划有效事件数(410)。277(28%)患者死亡。中位随访时间47个月。FAS分析，两组的DFS未达到统计学差异，分层分析中各次要研究终点也均未达到显著差异。erlotinib组中位治疗时间为12个月，Placebo组为22个月。erlotinib组皮疹和腹泻的发生率分别为58%和52%，P组分别为17%和16%。≥3级的皮疹和腹泻发生率分别为:erlotinib组12.6%和6.2%，Placebo组0.3%和0.3%。无药物相关的死亡事件，总体人群的OS两组没有显著性差异。
结论:厄洛替尼辅助治疗并不能延长总体患者的DFS，该研究样本量巨大，结果阴性，只有在突变的患者看到DFS的获益。但对于只有16%左右EGFR突变样本量，研究的假说基础(EGFR IHC/FISH阳性的患者更能从TKI治疗获益)存在缺陷，组间不平衡的亚组分析，在EGFR敏感突变患者中的疗效有待进一步证实，辅助TKI对OS的效应也仍为悬案。
如何选择TKI辅助治疗的人群?
其一是选择高复发风险的人群，如II-IIIA期特别是有淋巴结转移的患者，二是选择对TKI高有效率的EGFR突变人群，在这两个原则的基础上，结合亚裔肺癌患者高达40-50%的EGFR突变率。2011年9月， CTONG根据上述研究设计中成功和失败的经验，启动了国内多中心随机对照临床研究(CTONG1104/ADJUVANT)，针对EGFR敏感突变阳性、可手术的NSCLC患者，招募术后病理证实胸内淋巴结转移(N1/N2阳性)的患者进行术后辅助吉非替尼对比传统长春瑞滨/顺铂化疗，EGFR突变，R0切除，病理N1-N2的患者随机分成NVB/顺铂 4周期辅助化疗或gefitinib 2年的辅助TKI治疗，终点指标是DFS，计划纳入220例患者，3年入组，5年随访，也将随访两组cross over之后的OS作为次要终点之一，研究时程8年。
日本IMPACT研究和AJUVANT研究设计相似，这两项研究竞争入组，但最终数据共享合并分析。迄今，早期NSCLC术后TKI辅助治疗仅限于临床试验，不建议作为临床常规治疗。我们期待后续研究的结果，为阐明EGFR-TKI在可手术NSCLC的地位提供高级别循证医学证据。
作者：钟文昭 吴一龙
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