Molecular Psychiatry：母体肠道菌群失调对后代行为的长期影响

近年来，研究越来越关注母体微生物群在后代神经发育和行为中的重要性。母体微生物群与宿主的免疫和代谢功能密切相关，通过肠-脑轴调节大脑发育和行为。研究表明，母体在怀孕期间的微生物群失调可能通过微生物代谢物改变胎儿环境，进而影响神经发育。随着女性推迟生育年龄的趋势增加，老年母体（AMA）可能导致肠道菌群的年龄相关变化，而这些变化可能影响胎儿的发育。然而，目前关于母体微生物群老化如何影响后代行为的直接证据较少。本研究通过将老年雌鼠的肠道菌群移植到年轻雌鼠，评估这些年龄相关的菌群变化对怀孕结果和后代行为的影响，探讨母体微生物群在子代神经发育中的作用。

本研究使用了雌性小鼠作为模型，将18个月大的老年雌鼠肠道菌群移植到3个月大的年轻雌鼠体内，以研究母体菌群失调对后代的长期影响。在移植后，年轻雌鼠与年轻雄鼠交配，研究其繁殖能力和胎儿发育情况。研究不仅记录了母鼠的怀孕结果，还评估了后代在不同年龄的行为表现，包括2个月和10个月的自主运动能力、焦虑样行为和抑郁样行为。同时，研究还采集了后代的大脑和血液样本，使用代谢组学分析其神经递质水平，评估肠道菌群失调对神经递质代谢的影响。为了进一步探讨炎症反应对行为变化的影响，研究测量了后代血液和脑中的多种炎症标志物。最后，使用16S rRNA基因测序分析了后代的肠道菌群组成，研究母体菌群变化是否传递给后代并在其成年期持续存在。

图1. 年轻和老年菌群移植母鼠及其后代的肠道菌群组成差异

研究发现，接受老年肠道菌群移植的年轻雌鼠在繁殖能力上出现显著下降，50%的雌鼠出现胎儿丢失情况，而接受年轻菌群移植的雌鼠中这一比例仅为11%。此外，老年菌群移植母鼠所生幼崽的出生体重显著低于年轻菌群移植母鼠的幼崽。在后代行为评估中，2个月大的幼崽在抑郁样行为测试中表现出明显的抑郁症状，表现为在尾部悬挂测试中较长的不动时间，且初次表现不动行为的潜伏期缩短。然而，在运动能力和焦虑样行为方面，两组后代并没有显著差异。

代谢组学分析显示，来自老年菌群移植母鼠的后代血液中多种神经递质及其代谢物显著增加，包括去甲肾上腺素、肾上腺素、犬尿氨酸、奎宁酸和色氨酸等。这些变化表明，母体肠道菌群失调可能通过影响色氨酸代谢途径，导致后代表现出抑郁样行为。此外，脑组织中的硫磺酸水平增加，而奎宁酸和犬尿氨酸等神经活性分子在大脑中的水平降低，这可能进一步解释了抑郁症状的出现。

在炎症标志物分析中，老年菌群移植母鼠的后代血液中多种炎症标志物显著升高，包括KC、MIP-1α、RANTES和MCP-1。这些炎症标志物的增加可能与后代的神经发育异常和抑郁行为有关。在10个月的后代中，抑郁样行为仍然持续存在，且焦虑样行为在这一年龄段首次显现，表现在开放场测试中，老年菌群移植母鼠的后代在场地中心停留的时间减少，表现出显著的焦虑倾向。此外，尽管10个月的后代在神经递质水平上未显示出明显变化，但炎症标志物依然显著升高，这表明慢性炎症可能在中年阶段持续影响后代的行为。

肠道菌群分析表明，母体肠道菌群的失调对后代的肠道菌群组成有长期影响。在2个月和10个月的两个时间点，老年菌群移植母鼠的后代肠道菌群的多样性显著高于年轻菌群移植母鼠的后代，并且某些特定菌属如Alistipes、Rikenella和Odoribacter在老年菌群移植组的后代中显著增加。尤其是Alistipes的增加被认为与焦虑和抑郁症状相关。

图2. 老年菌群移植对母鼠怀孕结果和幼崽出生体重的影响

本研究首次揭示了母体肠道菌群老化对后代神经发育和行为的长期影响。老年母鼠的肠道菌群不仅影响了怀孕结果，导致胎儿丢失率增加和新生儿体重下降，还通过改变神经递质代谢和炎症反应，导致后代在成年早期表现出抑郁样行为，并在中年时进一步表现出焦虑样行为。这些结果表明，母体微生物群的状态在子代的神经发育中起着重要作用，未来可能通过调整母体微生物群来干预子代的神经精神健康问题。尽管本研究为母体肠道菌群对后代健康的影响提供了直接证据，但仍需进一步研究，以确定具体的菌属和代谢途径在这一过程中所扮演的角色。

原始出处：
Hudobenko, J., Di Gesù, C. M., Mooz, P. R., Petrosino, J., Putluri, N., Ganesh, B. P., Rebeles, K., Blixt, F. W., Venna, V. R., & McCullough, L. D. (2024). Maternal dysbiosis produces long-lasting behavioral changes in offspring. Molecular Psychiatry, https://doi.org/10.1038/s41380-024-02794-0