董强教授：社区人群脑小血管病研究进展-华山队列研究 | 第十三届东方神经病学会议

“第十三届东方神经病学会议”(The 13th OrientalCongressof Neurology)于5月24-26日顺利举行。本届大会由上海市医学会、上海市医学会神经内科专科分会、上海市医学会脑电图与神经生理专科分会主办。本次会议本着“合作、创新、发展”的宗旨，对神经病领域最新进展以及热点问题进行热烈交流，充分展示近年来的新技术、新成果、新理念。

会上，来自复旦大学附属华山医院神经内科主任董强教授以《社区人群脑小血管病研究进展-华山队列研究》为题进行了精彩讲述。会议讨论环节，梅斯医学特邀董强教授分享该研究的研究思路和最新成果，并作相关专题采访。

较长的临床前期为研发痴呆早期识别技术提供时间窗

认知障碍作为一类影响记忆、思维、执行、视空间、行为和情绪的脑综合征，其临床表现呈现多样化，包括记忆障碍、方向迷失、执行功能下降、运动和语言障碍以及吞咽困难等。从分型来看，阿尔兹海默病占60%~80%，血管性认知障碍占10%~-15%，以及其他如额颞叶痴呆等类型。

值得注意的是，全球范围内每 3 秒钟就会新诊断出一例痴呆病例。据相关数据显示，2019 年全球认知障碍患者数量达 5160 万，预计到 2030 年将增长至 7470 万，到 2050 年更是会飙升至 1.31 亿。面对如此严峻的现状，结合全球医学各类研究，对认知障碍的深入探究显得尤为重要且紧迫。

全球老龄化加剧背景下，认知障碍问题愈发严峻，对社会经济构成重大负担。该障碍的成因复杂多样，涉及AB沉积、血管性因素、炎症等多种可能机制，但具体病理过程尚未完全阐明。治疗上，因缺乏针对性强且高效的方法，应对这一健康挑战尤为艰难。早期筛查同样面临难题，有效生物标记物的缺失限制了精准诊断的能力。

在认知障碍的相关研究中，较长的临床前期这一特性为研发痴呆早期识别技术提供了关键的时间窗口。事实上，大多数痴呆都具有相当长的临床前期，这一阶段往往长达 10 至 20 年，如此漫长的时间段为深入探索生物标志物创造了有利条件。在痴呆临床前期，血脑屏障（BBB）便已出现受损情况，此时中枢神经与循环系统之间开始发生物质交换，这就为探寻循环生物标志物提供了绝佳的机会。此外，临床前期还存在着非认知功能减退的表现，如嗅觉异常、步态改变、视力变化等，这些都能够应用于疾病的预测以及认知障碍的临床辅助诊断之中，对于早期发现和诊断具有重要意义。

基于表型组的泰州脑影像队列

为监测自然人群脑动脉硬化与认知衰老进程，评估生活方式、多组学特征改变等与疾病进展的关联，开展临床干预试验等提供了资源支撑与研究现场。这一队列的存在对于认知障碍相关研究的深入推进和全面开展，发挥着不可或缺的关键作用。

建立精细化多表型自然人群队列——泰州脑影像队列

研究纳入标准：为年龄处于 55 至 65 岁之间的常驻居民，无恶性肿瘤、痴呆、心脑血管病、精神疾病以及重度残疾等严重疾病，同时不存在 MRI 禁忌症。

在随访计划方面，设定重复基线为每 5 年一次（其内容与基线相同）随访，而功能评估则为每 1 至 2 年进行一次（涵盖认知、步态、嗅觉等方面）。

在资源积累方面，最终筛选获取了 904 名研究对象的多种表型数据以及生物样本。

认知功能评估体系

整体评估体系主要是以问卷形式对研究对象的认知进行评估，具体采用了《泰州脑影像队列认知功能评价量表》。鉴于泰州属于农村队列人群，受教育程度存在较大差异，因此必须要充分考虑到受教育程度高和受教育程度低这一极为重要的因素，通过此来区分两种不同的认知功能评估的问卷，以便能够更加准确和全面地对不同受教育背景的研究对象的认知状况进行科学合理的评估。

建立高解析脑核磁共振分析技术体系

与此同时，在对这 904 个研究对象进行每 5 年一次的随访期间，构建了高解析度的脑核磁共振分析体系。在这一体系中，不但有 T1 结构相、弥散成像等用于研究传导束的改变，而且针对五六十岁人群在这十年发展过程中所进行的白质高信号体积的自动化计算。此外，在这个群体中，近期还建立了脑血流灌注及血管形态总量自动化 AI 的测定这样的技术，通过这些技术手段，能够将整个的脑结构、纤维束、白质高信号以及与血管的灌注状态和血管的分布状态进行全面综合的评估，从而更加深入、细致且准确地了解大脑的各种状态和变化情况，为认知障碍等相关研究提供更为可靠的数据支持和技术保障。

嗅觉功能评估体系

针对临床前期阶段的嗅觉功能开展了阈值与鉴别测试相结合的评估方式，这种组合方式在敏感度和特异度方面与 TDI 整体嗅觉评分达到了相似水平，非常适用于疾病的早期筛查和诊断工作。

步态功能评估体系

在步态功能评估方面，充分借鉴了 PDA 步态检查中的诸多工具，其中包括传统步态评估以及定量设备评估等。通过利用这些工具和方法，能够更加全面、准确且细致地对研究对象的步态功能进行分析和评估，以便深入了解与步态相关的各种特征和潜在问题。

眼动功能评估体系

对于眼球运动功能的评价，以往主要采用传统眼动评估，其原理基于红外或近红外光，且依托固定设备，存在成本高、不易搬动以及佩戴会带来不适感等问题，导致无法有效地进行大规模筛查。

因此，研究选择基于平板的眼动评估，其原理是利用 AI 算法，实现通过移动摄像头来采集数据，基于移动设备具有低成本、便携等优势，非常适用于对大范围低知人群进行筛查。这是由织生科技研发的，属于国家第三类医疗器械。

泰州脑影像队列表型采集情况

总体而言，对于这 904 个个体，从流行病学的数据，到认知功能评估、多模态脑影像、外周血管超声等几个方面的检查，再到基因组学、宏基因组、代谢，以及步态和嗅觉等，分别完成了不同数量规模的数据收集工作。

三、基于队列的认知障碍研究

1，基线认知障碍可控危险因素研究

其中涉及到泛血管病危险因素与认知的关系，以及受教育年限和社区环境的交互作用。心血管疾病是痴呆发生前的主要风险疾病。基于以上工作，在这个研究中我们得到了以下结果：

基线认知障碍可控危险因素研究：其中涉及到泛血管病危险因素与认知的关系，以及受教育年限和社区环境的交互作用。大量的筛选过程中间发现，循环系统疾病与痴呆之间的关联所带来的个体数是最多的，其次才是神经、精神类、内分泌和营养代谢障碍类型疾病，所以心脑血管的危险因素在痴呆的发生前是主要的风险疾病。

a.心血管危险因素与基线认知水平相关

“驱动”痴呆的心血管疾病主要发生在中年时期，首发疾病通常在痴呆前5-15年被诊断。基线心血管健康评分越高，总体认知和记忆力得分越高。

b.心血管危险因素改善与认知轨迹趋向健康衰老相关

8年随访中，对于初始认知分数较高的人群CVI score每增加一分，认知轨迹下降风险降低约15%。

c.教育对认知障碍的保护作用

教育是痴呆的保护因素，可使痴呆风险降低7%，但控制社会经济效应等混杂因素后，教育改革与痴呆发生的因果效应小到几乎可以忽略不计。

不同环境下教育对认知下降影响存在差异：社区环境(NE)指居民在社区生活和工作中接触到的物理环境和社会资源，在社区环境资源匮乏地区，教育对延缓老年性认知下降的保护作用更为显著。

此外，研究还发现可用于认知障碍早筛及预警的生物标志物(影像、外周血)；早期脑结构改变与认知障碍的关联；发现脑小血管病引起认知障碍的可能机制。

2，认知障碍的早期预测——胆碱能通路脑白质病变

WMH的影像学特点及临床表现均缺乏特异性，WMH的严重程度与认知障碍的程度的关系不一致；大部分研究关注到白质纤维束的结构破坏可能发挥作用，但不能较好解释WMH与认知障碍的关联；胆碱能系统的投射通路的素乱可能在其中发挥作用，这一机制假说值得关注。

a.胆碱能通路白质病变与认知减退

基线时，全脑WMHV和胆碱能通路WMHV均与ZMMSE没有显著关联；基线全脑WMHV与MMSE下降的关联显著；基线胆碱能通路WMHV越大，MMSE年下降幅度越大。

b.胆碱能通路白质病变预测新发痴呆

基线全脑WMHV较高的被试者发生痴呆的风险略高；与全脑WMHV相比，较高的基线胆碱能通路WMHV会增加发生痴呆的风险，且其风险比更高。

c.胆碱能通路内关键纤维束的确定

特定纤维束WMHV和横断面整体认知功能之间不存在相关性；除矢状纹状体外的特定纤维束中WMHV越大，MMSE下降幅度更大，但相关性并不具有统计显著性；胆碱能通路中位于胼胝体膝部和压部、放射冠前部的WMHV与新发痴呆呈正相关。

此外，中枢铁沉积可能是老化的重要因素。铁可通过多个机制影响衰老。特征性脑区铁沉积与纵向总体认知有关。

3，认知障碍的早期预测——代谢生物标志物

代谢组学是了解疾病病理过程、寻找生物标志物的有力工具。

研究发现可预测老年人群痴呆风险的代谢复合表型。5个血清代谢分子表型(柠檬酸、谷氨酸、谷氨酰胺、磷酸胆碱、酪氨酸)的组合可较好地预测未来5年的痴呆风险。

另外，循环脂蛋白是认知障碍发生发展中的重要因素。循环脂蛋白与泛血管健康和认外下降风险均相关。宏基因组关联分析提示短链脂肪酸与痴呆有关。结果提示短链脂肪酸可能与痴呆的保护和预防有关，产短链脂肪酸的细菌可能是潜在的早期干预途径，同时为肠道菌群生物标志物提供了线索。

四、开拓其他新型数字生物标志物(眼动、步态等)

1，认知障碍的早期预测——前驱亚临床表现

1）步态定量数据

认知障碍与步态异常在老年人群中存在密切关联

认知下降与步态改变可能涉及共同中枢调节通路

2）嗅觉

嗅觉减退是神经退行性疾病的早期临床表现之一

嗅觉与脑功能、脑健康密切相关

3）眼动

结合AI算法的无纸化认知评估平台

机器学习建5分钟30项眼动数据

4）步态领域

将具有高度相关性的步态参数归纳为同一类步态特征进行描述；

采用主成分分析(principal components analysis，PCA)获得；

在大型队列研究中广泛应用，可显著区分运动障碍疾病患者与正常人群,并预测老年人群认知功能下降。

2，发现步态异常增加认知障碍风险

3，基线嗅觉与认知下降

不同嗅觉鉴别水平间认知下降无显著性差异，嗅觉鉴别水平处于后1/4，新发痴呆比例显著升高。

4，脑结构异常在嗅觉与认知关联中的作用

嗅觉鉴别与杏仁核体积呈显著正相关。

5，脑结构异常在嗅觉与认知关联中的作用

MMSE、MOCA与杏仁核、海马体积显著正相关；

MMSE、MOCA与脑白质高信号脑脊液、脑室体积显著负相关；

语言能力与杏仁核体积显著正相关。

6，眼动障碍是痴呆的早期标志物之一

研究显示，眼球运动模式与高级认知控制过程有关。同时，眼动任务参数与认知亚领域，认知诊断等相关。

总之，泰州脑影像队列研究探索了胆碱能通路脑白质病变与认知减退的关系，代谢生物标志物对痴呆风险的预测价值，以及步态、嗅觉、眼动等新型数字生物标志物在认知障碍早期识别中的潜力。这些发现不仅加深了对认知障碍机制的理解，也为开发早期诊断和干预策略提供了科学依据。

最后，在会议讨论环节，梅斯医学针对董强教授分享的内容进行了现场提问：

梅斯医学：长期追踪大量社区人群进行脑小血管病研究面临哪些主要挑战，比如参与者依从性、数据连续性管理等？此外，泰州研究结果是否还有进一步拓展的可能性，未来是否将其延伸到其他相关领域或者进行更大范围的临床研究？

董强教授：脑小血管病的长期队列研究是一项极其艰巨的任务，这不仅需要庞大的人力资源，还伴随着高昂的经济成本。我们所承担的队列维护工作，要求在长达一至两年的周期里，坚持不懈地对纳入研究的个体进行跟踪随访。这项工作在江苏泰州进行，依托复旦大学在当地建立的庞大生命科学自然人群队列，我们精心挑选了904名参与者，至今已持续追踪超过八年。面临的最大挑战莫过于资源的有限，幸运的是，我们能够利用复旦大学生物科学中心的强大资源，集合学校的团队力量完成各项复杂的检测、磁共振扫描和评估工作。此外，得益于国家科技部十四五专项的财政资助，我们的研究得到了必要的资金保障。

在上海，我们还管理着另一个接近千人的城市老年队列，未来计划将这两个队列的研究范围拓展到脑小血管损伤乃至阿尔兹海默病领域，探索环境、生活方式、生物标志物等诸多因素的影响。相比于仅在医院环境中进行的横断面研究，队列研究凭借其长期跟踪的优势，能够更深入地探究健康状态的发展变化，从而揭示疾病发生的深层次规律与风险因素，极大地促进了科研领域的探索与发现。

我们期待中国血管性认知障碍协作联盟（VlCA）能吸引更多成员加入，增强地域代表性，收集更多样化的生物样本，尤其是在不同情境下。目前，VlCA项目已涵盖了武汉、北京、四川等多个地区的队列，较之泰州队列更为广泛，我们期待这一网络的进一步扩大，为认知障碍及相关疾病的研究提供更多元、深入的数据支持。