法布里病（Fabry disease）：症状与体征、病因、流行病学、诊断和治疗

法布里病（Fabry disease），也译为法布雷病，是一种罕见的 X 连锁遗传性疾病，由于 X 染色体长臂中段编码 α- 半乳糖苷酶 A（α-Gal A） 的基因突变，导致 α- 半乳糖苷酶 A 结构和功能异常， 使其代谢底物三己糖神经酰胺（Globotriaosylceramide，GL-3） 和相关鞘糖脂在全身多个器官内大量堆积所导致的临床综合征。

一、一般概述

法布里病是一种罕见的鞘糖脂（脂肪）代谢遗传性疾病，由溶酶体酶 α-半乳糖苷酶 A (α-Gal A) 的活性缺失或显着缺乏引起。这种疾病属于称为溶酶体贮积症的一组疾病。这种酶缺乏是由指示细胞制造 α-半乳糖苷酶 A (α-Gal A) 酶的 α-半乳糖苷酶 A (GLA) 基因的改变（突变）引起的。溶酶体充当细胞的主要消化道。溶酶体内的酶分解或消化特定的化合物和细胞内结构。 α-Gal A 通过去除末端半乳糖来分解称为糖脂的复杂糖脂分子，特别是球三糖神经酰胺（GL-3 或 Gb3）、其脱酰基形式 Lyso-GL-3/Gb3 和相关糖脂这些糖脂分子。酶缺乏会导致身体细胞中 GL-3/Gb3 和相关糖脂的持续积累，从而导致细胞异常和器官功能障碍，特别是影响小血管、心脏和肾脏 (Desnick 2001, Germain 2010)。

GLA 基因位于 X 染色体上，因此法布里病作为 X 连锁疾病遗传。具有 1 型经典表型和 2 型迟发表型（见下文）的男性通常比其受影响的女性亲属受到更严重的影响（Arends 2017）。女性的病程通常更加多变，可能没有症状或与男性亲属一样受到严重影响（参见下面的遗传学部分）。

有两种主要的疾病表型：1 型“经典”亚型和 2 型“迟发”亚型。两者都会导致肾功能衰竭和/或心脏病，以及过早死亡（Desnick 2001、Desnick 和 Banikazemi 2006、Arends 2017、Doheny 2018）。 1 型男性几乎没有或没有功能性 α-Gal A 酶活性（<正常平均活性的 3%），毛细血管和小血管中 GL-3/Gb3 和相关糖脂显着积累，导致儿童期或小血管中的主要症状青春期。这些包括肢端感觉异常（运动、发烧、压力等引起的手脚极度疼痛）；血管角化瘤（皮肤上出现红色至蓝色皮疹样变色簇）；无汗症或少汗症（出汗不存在或显着减少）；胃肠道症状，包括腹痛和痉挛，以及频繁排便；以及不影响视力的特征性角膜营养不良（裂隙灯眼科检查所见的角膜星爆模式）（Sher 1979，Desnick 2001）。随着年龄的增长，全身性 GL-3/Gb3 沉积，尤其是在心脏中会导致心律失常、左心室肥厚 (LVH) 和肥厚型心肌病 (HCM)，在肾脏中会导致进行性蛋白尿、肾功能不全和肾功能衰竭，和/或脑血管疾病，包括短暂性脑缺血发作 (TIA) 和中风。在肾脏替代疗法（即透析和移植）和酶替代疗法（ERT）之前，具有 1 型经典表型的受影响男性的平均死亡年龄约为 40 岁（Columbi 1967）。具有 1 型经典表型的男性的发病率约为 40,000 分之一（Desnick 2001），但因地理区域和种族而异，根据新生儿筛查研究，范围从约 18,000 分之一到 95,000 分之一（例如，Spada 2006， Hwu 2009、Burlina 2018 和 Wasserstein 2019）。

相比之下，具有 2 型“迟发”表型（以前称为心脏或肾脏变异）的男性具有残留的 α-Gal A 活性，毛细血管和小血管中缺乏 GL-3/Gb3 积累，并且不显示早期1型男性的表现（即肢端感觉异常、少汗、血管角化瘤、角膜营养不良等）。他们经历了基本正常的童年和青春期，通常在 3 到 70 岁时出现肾脏和/或心脏病。大多数 2 型迟发型患者已通过心脏、血液透析、肾移植和中风诊所患者的酶筛查 (Doheny 2018) 以及最近通过新生儿筛查 (例如 Spada 2006、Hwu 2009、Burlina 2018、Wasserstein 2019) 确定.根据这些筛查研究，男性 2 型迟发性疾病的发病率因人口统计、种族和种族而异，但至少比来自同一地区、种族群体、或种族。

由于随机 X 染色体失活（Dobrovolny 2005，Echevarria 2015），来自具有 1 型经典表型的家庭的杂合女性的临床表现各不相同，范围从无症状到与 1 型经典男性一样严重（Desnick 和 Banikazemi 2006，Arends 2017） . 2 型杂合子可能在以后的生活中无症状或出现肾脏或心脏表现。大约 90% 的 1 型杂合子具有特征性角膜营养不良，而 2 型杂合子女性通常缺乏特征性角膜表现或其他早期 1 型表现（Desnick 2001、Desnick 和 Banikazemi 2006、Doheny 2018）。 2 型杂合子女性表现的频率和严重程度最近才进行了系统调查，并且它们通常比 2 型男性亲属中所见的频率和严重程度更低（Arends 2017）。

二、症状与体征

1、1型经典表型

具有 1 型经典表型的男性的体征和症状通常始于儿童期或青春期（Desnick 2001、Desnick 和 Brady 2004）。症状随着年龄的增长而增加，主要是由于微血管系统、肾足细胞和心肌细胞中进行性糖脂积累导致肾功能不全和衰竭、心脏病和/或中风。早期和进行性临床症状包括：

（1）肢端感觉异常。疼痛是 1 型经典亚型的早期症状，男性可能早在 2-8 岁时出现，女性杂合子可能在儿童期或青春期出现，特别是与发烧有关。受影响的人可能会出现手脚剧烈烧灼痛（肢端感觉异常）。剧烈疼痛（法布里病）可能持续数小时至数天，并且经常由运动、疲劳、压力和/或发烧引发（Burlina 2011）。

（2）无汗症或少汗症。 1 型男性和一些 1 型女性在温暖的温度、运动或发烧时减少或没有出汗（少汗或无汗）和不适（耐热不耐受）。

（3）血管角膜瘤。早期症状还包括出现红色至深蓝色皮疹，尤其是在臀部和膝盖之间的区域。这些皮肤损伤可能是扁平的或凸起的。它们通常存在于 1 型男性的脐部或生殖器中。通常，具有 2 型迟发表型的男性和女性没有这些特征性皮肤损伤。

（4)肠胃问题。胃肠道症状是 1 型 Fabry 腹部绞痛、频繁排便和腹泻的早期表现，尤其是在大餐后。

（5）角膜营养不良。具有 1 型经典表型的患者在其角膜中存在异常的糖脂沉积，导致特征性的涡状混浊，这可以通过经验丰富的眼科医生的裂隙灯检查看到。这些变化不会影响视力。由于血管壁中的糖脂积聚，眼睛中的血管可能会出现扭曲（软木螺钉状；扭曲）和/或略微扩大（扩张）。

（6）其他 1 型症状。可能与法布里病相关的其他症状包括慢性疲劳、头晕、头痛、全身无力、恶心和/或呕吐、青春期延迟、毛发生长不足或稀疏，以及手指关节很少畸形。一些典型的 1 型男性在与肿胀（淋巴水肿）相关的足部和腿部有异常的淋巴积聚。在这些患者中，淋巴液是一种含有某些白细胞、脂肪和蛋白质的体液，在细胞之间的空间中积聚在血管外，并通过淋巴管排出或回流到血液中。淋巴水肿是由于淋巴管和淋巴结中的糖脂积聚而破坏了淋巴的正常引流。

2、1型和2型男性的常见表现

随着 1 型男性年龄的增长，通常在 3-40 岁，2 型男性在 3-60 岁，进行性 GL-3/Gb3 糖脂沉积导致如下所述的肾脏和/或心脏表现（Desnick 2001 年，阿伦兹 2017 年）。许多缺乏 1 型男性早期表现的 2 型后发男性在肾脏、心脏或中风诊所发现（Nakao 1995, 2003; Doheny 2018）。 2 型迟发亚型患者通常没有皮肤病变（血管角化瘤），正常出汗，没有法布里痛或危象，没有耐热不耐受或角膜受累。这些人在成年后会患上心脏病或肾病。

进行性器官受累的迹象包括：

（1）肾功能不全。肾功能的逐渐下降是由于肾脏中 GL-3/Gb3 的逐渐积累，特别是在内皮细胞、平滑肌细胞和足细胞中（Najafian 2013; Tondel 2008, 2013）。有组织学证据表明，在 1 型经典男性和女性中，这种积累和随后的肾组织细胞和血管损伤始于儿童期和青春期 (Tondel 2008, 2013; Najafian 2013)。在 1 型典型男性中，下降通常始于足细胞受累和微量白蛋白尿，导致明显的蛋白尿、功能丧失增加（肾小球滤过率或 GFR 降低），所有这些都导致肾衰竭和需要透析或移植，通常为 35 至45岁。在 2 型男性中，肾脏受累通常发生在 40 岁或更晚，但有些患者不会出现肾功能衰竭 (Meehan 2004)。 1 型女性杂合子中的肾脏受累变化更大。只有大约 10-15% 的 1 型女性会出现肾衰竭。目前尚不清楚 2 型女性发生肾功能衰竭的百分比（如果有的话）（Arends 2017）。

（2）心脏病。 GL-3/Gb3 沉积可见于所有心脏组织，包括瓣膜、心肌细胞、神经和冠状动脉 (Desnick 1976)。心脏病包括心脏扩大，通常是左心室肥厚 (LVH) 导致肥厚型心肌病 (HCM)、节律异常（心律失常）和心力衰竭（Frustaci 2017）。 LVH 发生在约 20% 的男性和女性中，1 型男性的平均诊断年龄为 20 岁至 40 岁，1 型女性杂合子的平均诊断年龄为 30 岁至 40 岁。 1 型男性的早期心脏受累通常包括 20 多岁时的心律失常和二尖瓣关闭不全，随后 LVH 导致 HCM。 2 型晚发男性的心脏表现与 1 型男性相似，但年龄较大，可能在心脏诊所首次诊断为 LVH 或 HCM 患者（Doheny 2018）。具有 1 型表型的杂合子女性通常早期发现窦性心动过缓，并且受影响更严重的杂合子可能会发展为 LVH，进而发展为 HCM。

（3）脑血管并发症。由于心脏中进行性 GL-3/Gb3 沉积导致心房颤动和大脑小血管中，约 7% 的男性和 4% 的女性患有法布里病，尤其是具有 1 型表型的患者，经历缺血性或出血性中风，通常发生在生命的第四个十年或更晚（Fellgiebel 2006，Wilcox 2008）。

（4）呼吸系统异常：鞘糖脂的积累和随之而来的纤维化可导致间质性肺病。病理变化和组织重塑可能涉及肺泡和支气管树，导致限制性肺病、阻塞性气道疾病或阻塞性和限制性疾病的混合。 这些患者的呼吸系统症状可能与心血管疾病无关。

（5）其他病理学：在成年患者中常见的报告可能是由于 GL-3/Gb3 在前庭结构中的沉积和/或听神经病变导致的听力丧失、耳鸣、头晕和眩晕，虽然这些不会危及生命，但会增加疾病负担并对质量产生负面影响的生活。已经报道了抑郁症，其中一部分病例，尤其是 I 型经典男性，被归类为患有严重抑郁症。 

三、病因

法布里病是由位于 X 染色体上的 α-半乳糖苷酶 A (GLA) 基因的改变（突变）引起的。染色体存在于所有细胞的细胞核中。它们在数千个特定片段中携带每个个体的遗传特征，称为跨越染色体长度的“基因”。这些基因中的每一个在体内都有特定的功能。人类染色体是成对排列的，编号从 1 到 22，其中男性的第 23 对 X 和 Y 染色体，女性的两条 X 染色体。个体从每个父母那里继承每对染色体中的一个。因此，在包括法布里病在内的 X 连锁疾病中，女性 X 染色体上的疾病特征可以被另一条 X 染色体上的正常基因掩盖或减少。更具体地说，因为男性和女性只需要一条功能性 X 染色体，女性每个细胞中的一条 X 染色体基本上被“关闭”，通常是随机模式（随机 X 染色体失活）。这意味着在 X 连锁疾病中，一些细胞的 X 染色体会激活突变的“法布里”基因，而其他细胞的 X 染色体会激活功能正常的基因。因此，在法布里病中，器官受累的症状和严重程度取决于组织/器官中具有 GLA 基因突变的 X 染色体活跃但功能没有或显着下降的细胞百分比，这部分解释了为什么女性的疾病严重程度比其受影响的男性亲属的变化更大。由于男性只有一条X染色体，如果男性的X染色体带有GLA基因突变，他就会患上这种疾病。因此，患有 Fabry 病的 1 型经典和 2 型晚发男性更容易受到影响，而女性的症状，由于随机 X 失活，可能是无症状或与受影响的男性亲属一样严重（Dobrovolny 2005，Echevarria 2016)

患有 X 连锁法布里病的男性将 GLA 基因突变传递给他们所有的杂合子女儿，但从不传递给他们的儿子。女性杂合子有 50% 的风险将这种疾病传染给她们的每个孩子，包括女儿和儿子，每次怀孕。

GLA 基因通常指示身体细胞制造 α-Gal A 酶，该酶分解细胞溶酶体中积累的糖脂 (GL-3/Gb3)。法布里病是由 GLA 基因突变引起的。报告的 GLA 基因中有超过 965 种突变导致法布里病（Stenson 2017；人类基因突变数据库；http://www.hgmd.org），导致 1 型或 2 型表型。两个数据库为所有报告的突变提供表型分配：dbFGP.org 和 Fabry-Database.org (Saito 2011)。因此，症状的严重程度和范围可能因个体而异，具体取决于其家族中的 GLA 突变。一些突变显着改变了酶，使其几乎没有活性。这些突变导致 1 型经典亚型（例如，Eng 1997、Shabber 2006），而其他突变导致少量残留酶活性和 2 型迟发亚型（例如，von Scheidt 1991、Eng 1997、Nakao 2003 ，斯帕达 2006）。法布里病的症状和体征是由于缺乏或明显缺乏 α-Gal A 酶活性而出现的。具有 1 型经典表型的患者，没有或非常低的活动水平（低于正常值的 3%），在身体的大部分组织中积累 GL-3/Gb-3 糖脂物质（和相关糖脂），尤其是小血管，以及心脏和肾脏中的某些细胞。具有 2 型迟发表型的患者具有残留的酶活性（平均正常活性的 3-15%，Desnick 2001），也会积累 GL-3/Gb3，但程度较小且速度较慢。他们往往患有稍微不太严重的疾病，但患有 2 型亚型的男性最终会发展为严重的心脏病和/或肾功能衰竭。 GLA 基因中也有一些良性突变，不会引起法布里病（例如，Froissart 2003，Doheny 2018）

四、流行病学

法布里病是一种罕见的泛种族疾病，这意味着它发生在影响男性和女性的所有种族和民族人群中。 据估计，1 型经典法布里病影响大约每 40,000 名男性中的一名。 2 型迟发表型比 1 型表型更常见，比 1 型表型高 3-10 倍，并且在某些人群中的发生频率可能高达 1,500 到 4,000 名男性中的约 1 名（Spada 2006, Hwu 2009, Chien 2012）。 新生儿筛查研究的数据表明，法布里病的发病率在不同的地理区域存在差异（Spada 2006、Hwu 2009、Burlina 2018、Wasserstein 2019）。 美国的几个州已经开始对新生儿进行法布里病筛查。

国外报道在男性新生儿中发病率为 1/110 000~1/40 000，国内尚无人群发病统计数据，有报道在终末期肾脏病透析患者中的患病率为 0.12％。

五、鉴别诊断

以下疾病的症状可能与法布里病的症状相似。比较可能有助于鉴别诊断：

辛德勒病（Schindler disease）是一种罕见的遗传性代谢疾病，其特征是缺乏溶酶体酶 α-N-乙酰半乳糖胺酶 (α-NAGA)，导致身体许多组织中某些复杂化合物（鞘糖脂和寡糖）异常积累（Schindler 1989）。辛德勒病是一种常染色体隐性遗传病。辛德勒病分为三种类型。这种疾病的经典形式，称为 I 型辛德勒病，在婴儿期发病。受影响的个体似乎在大约一岁之前发育正常，那时他们开始失去以前获得的需要协调身心活动的技能（发育倒退）。其他神经和神经肌肉症状可能会变得明显，包括肌张力减弱（肌张力减退）和虚弱；不自主、快速的眼球运动（眼球震颤）；视力障碍；和大脑中不受控制的电活动发作（癫痫发作）。随着疾病的持续进展，受影响的儿童通常会由于肌肉僵硬、严重的智力残疾、听力和视力障碍以及对环境刺激缺乏反应而导致某些肌肉运动受限。 II 型辛德勒病也称为神崎病，是成人发病的形式，症状出现在生命的第二个或第三个十年（Kanzaki 1993）。该疾病以血管角膜瘤为特征，这是一种皮肤损伤和分布，类似于 1 型经典法布里病。表现还可能包括淋巴水肿、智力障碍和明显的面部特征，包括轻度粗糙的特征、厚嘴唇、鼻梁凹陷和鼻尖扩大。 III型辛德勒病是该疾病的中间形式。症状范围从更严重的智力障碍、神经功能障碍和癫痫发作到更轻微的神经和精神问题，例如言语和语言延迟和轻度自闭症样症状。

戈谢病（Gaucher disease ）是最常见的脂质贮积病之一，其特征是某些脂肪物质在身体各个器官中的异常积累（Balwani 2010）。症状是由于葡萄糖脑苷脂酶缺乏引起的，可能包括肝脏肿大（肝肿大）和脾脏肿大（脾肿大）、身体不适（不适）、视力障碍、腹部肿胀、严重的骨痛和骨病。戈谢病是常染色体隐性遗传。

岩藻糖苷病（Fucosidosis）是一种极为罕见的遗传性溶酶体贮积病，其特征是缺乏 α-L-岩藻糖苷酶。至少有两种类型的岩藻糖质沉积症（即 1 型和 2 型），主要取决于酶缺乏的严重程度和由此产生的症状。 1 型岩藻糖沉着病（最严重的疾病形式）的症状可能在六个月大时就变得明显。症状可能包括类似于法布里病（血管角膜瘤）的皮肤损伤、大脑和脊髓（中枢神经系统）的进​​行性恶化、智力障碍、先前获得的智力技能的丧失以及导致身材矮小的生长迟缓。随着时间的推移，其他身体发现和特征变得明显，包括骨骼的多种畸形（多发性骨发育不全）、面部特征粗糙、心脏扩大（心脏肿大）、肝脏和脾脏肿大（肝脾肿大）和/或不受控制的电发作大脑活动（癫痫发作）。其他症状可能包括出汗增加或减少和/或胆囊和/或唾液腺功能障碍。岩藻糖质沉着症是常染色体隐性遗传。 

红斑性肢痛（Erythromelalgia）是一种罕见的疾病，主要影响脚部，不太常见的是影响手部。它的特征是受影响的四肢剧烈灼痛、严重发红和皮肤温度升高，其性质可能是偶发的或几乎连续的。

六、诊断

早期常被误诊为风湿病、关节炎、生长疼痛或是心因性疼痛，甚至被认为是患者装病。临床诊断需以四肢疼痛、皮肤病变、涡状角膜浑浊，及在尿液或组织检体中发现充满脂质的细胞为基础。α-半乳糖苷酶检测可以确诊。对有家族史的个体进行酶学和基因检测可早期筛查出患者及携带者。

1 型经典表型的临床诊断可由医师在临床上做出，其特征在于识别四肢阵发性疼痛、出汗缺失或减少（无汗或少汗）、典型皮肤病变（血管角化瘤）、胃肠道异常和角膜儿童或青春期营养不良（Desnick 2003）。该疾病在成年期发展为肾功能不全和/或心脑血管疾病。在 2 型男性中，诊断经常被漏诊，并且可能在成年后心脏和/或肾脏疾病变得明显时做出。许多具有 2 型迟发型表型的男性已通过血液透析、心脏和中风诊所的患者筛查被诊断出 (Doheny 2018)。 1 型和 2 型男性的诊断通过证明酶缺乏和识别特定的 GLA 基因突变来确认。

雌性杂合子的α-GAL A酶活性可以从显着降低到正常范围内的值。因此，只有通过证明特定的 α-半乳糖苷酶 A (GLA) 基因突变才能准确诊断出杂合女性。

妊娠 10 周左右的早期产前诊断可通过对通过慢性绒毛取样获得的绒毛进行 α-Gal A 酶和 GLA 突变分析进行，或通过在妊娠约 15 周时通过羊膜穿刺术确定 α-Gal A 酶活性并证明家族特异性 GLA 突变（Desnick 2007）。当已知 GLA 基因的家族性突变时，可以进行植入前遗传学诊断。

新生儿筛查研究通过证明干血斑中的 α-Gal A 活性降低，然后进行 GLA 基因测序来确定受影响的男性（例如，Spada 2006、Burlina 2018、Wasserstein 2019）。

诊断流程

七、治疗

法布里病导致多器官功能障碍，患者需要一个全面的、多学科的治疗计划，该计划是单独定制的，包括针对异常底物积累的特定疗法和解决终末器官损伤的辅助疗法（Ortiz 2018）。

酶替代疗法 (ERT) 是治疗法布里病的基石，通过重组 DNA 技术生产的合成酶通过静脉注射。可用的重组酶有两种形式，α- 半乳糖苷酶 A（Agalsidase-a）（Replagal®，Shire Pharmaceuticals）和β-半乳糖苷酶 A（Agalsidase-b）（Fabrazyme®，Sanofi Genzyme）。 Fabrazyme 是唯一在 2003 年获得美国食品和药物管理局 (FDA) 批准的 ERT。Replagal 和 Fabrazyme 在欧洲和世界其他地区均有销售，在中国也有销售。 ERT 可替代缺失的酶并减少全身细胞中积累的糖脂。双盲、安慰剂对照的 3 期和 4 期临床试验证明了 Fabrazyme 的安全性和有效性（Eng 2001A, 2001B; Banikazemi 2007, Fellgiebel 2014, Germain 2015）。

ERT 已被证明可以减缓或预防肾功能下降，特别是如果在晚期肾损伤之前早期开始，改善神经性疼痛和热不耐受（Eng 2001, Germain 2015）。 ERT 后，肾脏中各种细胞类型的球三糖神经酰胺积累被清除（Tondel 2013，Skrunnes 2017）。早期启动 ERT 很重要，尤其是在 1 型典型受累男性中。目前建议对 1 型经典男性在任何年龄或 15 岁前出现临床表现（Hopkin 2016, Ortiz 2018）开始 ERT。包括韩国和日本在内的某些国家/地区可以使用重组酶“生物仿制药”。其他几种重组酶制剂正在临床开发中。

目前推荐不论年龄或是否为携带者，只要有临床症状即应开始酶替代治疗，α- 半乳糖苷酶 A 0.2mg/kg，每 2 周 1 次，或者 β- 半乳糖苷酶 A 1.0mg/kg，每 2 周 1 次。对已透析或肾移植者也应给予酶替代治疗，可有效改善肾外症状，提高生活质量，更能延缓该病进展。主要药物不良反应为输注反应，表现为皮疹、头痛、腹痛和发热等，甚至出现过敏性休克，通常可经对症治疗而有效缓解。妊娠、哺乳期女性患者和合并严重并发症的患者不建议给予酶替代治疗。

口服疗法 Galafold（migalastat，Amicus Therapeutics）在欧盟（2017 年）和美国（2018 年）被批准用于治疗患有法布里病的成年人。该药物是一种药理学伴侣，可以结合、稳定和增强某些错义突变的残留酶活性（Desnick 和 Schuchman 2002，Benjamin 2017）。临床研究证明了这种方法的有效性（Germain 2016）。未来的研究将确定具有残留活性的特定错义突变的临床和生化有效性。

辅助疗法包括每日低剂量的二苯内酰脲、卡马西平或神经肽，以帮助控制肢端感觉异常（Burlina 2011）。其他后期并发症（例如，肾衰竭或心脏问题）应在咨询具有法布里病患者护理经验的医生后进行对症治疗。在进展为肾衰竭的病例中，可能需要进行血液透析和肾（肾）移植（Thadhani 2002, Ersözlü 2018）。

对症治疗

建议对受影响的个人及其家人进行遗传咨询。

八、罕见病信息登记

如果您愿意寻求不断更新的信息，建议您在此登记患者的信息，即使没有完全确诊，也可以登记，点击进入：

罕见疾病患者信息登记系统

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