马军：血液肿瘤临床研究进展解读

2012-04-20 田磊磊 医师报

血液肿瘤临床急性早幼粒细胞白血病多发性骨髓瘤骨髓增生异常综合征急性髓系白血病

 作者：哈尔滨血液肿瘤研究所 马军        2011 年全球各杂志发表关于恶性血液学临床研究共1.4 万多篇文章，本文就急性早幼粒细胞白血病（APL）、多发性骨髓瘤（MM）、骨髓增生异常综合征（MDS）、急性髓系白血病（AML）的临床治疗进展作一介绍。   急性早幼粒细胞白血病 &nb

 作者：哈尔滨血液肿瘤研究所 马军

       2011 年全球各杂志发表关于恶性血液学临床研究共1.4 万多篇文章，本文就急性早幼粒细胞白血病（APL）、多发性骨髓瘤（MM）、骨髓增生异常综合征（MDS）、急性髓系白血病（AML）的临床治疗进展作一介绍。
 
血液肿瘤 临床

急性早幼粒细胞白血病

       APL 现已成为可以治愈的白血病之一。2011 年中华血液学会白血病学组发布了中国APL 治疗指南，首次将全反式维甲酸（ATRT）和三氧化二砷（ATO）双诱导治疗写入APL指南。

       在欧美国家，APL 诱导分化治疗仍以RTRA 诱导治疗为主，然后采用蒽环类药物联合治疗，使70% APL 患者获得10 年无病生存（DFS），而低危组患者10 年无病生存可达到90%。中国学者习惯在APL 治疗中加入维持治疗，这样可提高APL的治愈率，但缺乏多中心循证医学证据。

       ATO 是治愈APL 的主要诱导分化凋亡药物，它主要作用于PML-RARα 融合基因，直接作用于APL的致病基因蛋白，可使APL 获得治愈。我国哈尔滨学者首先应用ATO 治疗APL获成功后，美国研究者证实了ATO 疗效。同时中国学者应用ATO 治疗复发难治APL 也获得了较好疗效，已成为全世界治疗复发APL 的金标准方案。

       ATRT 主要是通过改变基因转录诱导分化，而ATO 主要是通过改变蛋白质组诱导凋亡，二者有协同作用。因此中国学者采用ATRT 联合ATO 进行双诱导治疗，完全缓解（CR）率达96%，5 年DFS 率达90%。2012 年，中国将开始对APL 双诱导及维持、巩固治疗进行大规模的临床研究，期待着临床结果及进展。

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急性早幼粒细胞白血病中国诊疗指南（2011）

多发性骨髓瘤

       近年来MM 治疗取得了突破性进展，过去造血干细胞移植明显提高了MM 临床疗效，中位生存期达到5 年。随着靶向治疗药物的临床应用，MM 中位生存期提高了50%。

65 岁以下患者的治疗

       由于靶向药物治疗进展及联合ASCT 可使65 岁以下的患者获得较长生存6~15 年，中位生存期可达到10 年。

       意大利研究小组比较了VTD 方案（硼替佐米+ 沙利度胺+ 地塞米松）与TD 方案（沙利度胺+ 地塞米松）的疗效，结果显示VTD组无论在ASCT 前（ORR：94% vs. 79%；CR/nCR：32% vs. 12%）还是ASCT 后（CR/nCR：55% vs. 32%，P<0.001）均疗效最显著，并且2 年的无疾病进展期（PFS）明显延长（VTD组为90%，TD 组为80%，P<0.009）。

       最近进行的硼替佐米联合雷利度胺、地塞米松的Ⅰ / Ⅱ期临床试验，入组68 例初治患者均达到缓解，其中74% 的患者达到良好的部分缓解（PR），CR/nCR 为44%，且缓解率与细胞遗传学不良无关，仅有3% 患者发生Ⅲ度以上周围神经病变及静脉血栓形成，这些毒性反应均可控制。

       法国和英国的骨髓瘤研究小组进行前瞻性随机临床试验比较高剂量化疗（HDT，美法仑200mg/m2）随后行ASCT 与标准剂量化疗（SDT）的疗效，结果显示前者OS 得到延长，并且有部分MM 患者生存期超过了10 年。

       异基因移植给MM 患者提供了治愈的可能，但同时也伴随着高的移植相关死亡率（TRM，30%~50%）和慢性移植物抗宿主病（cGVHD）患病率，因此异基因移植目前仅被用于临床试验中，而不能广泛应用于临床。

老年患者治疗

       对于初治老年MM患者或不合适高剂量化疗的MM 患者，多项随机临床试验比较了MPT方案（美法仑+ 泼尼松+ 沙利度胺）和MP 方案（美法仑+ 泼尼松）的疗效， 显示MPT 组的PR 率（42%~76%vs. 28%~48%）、nCR（15%~47% vs. 6%~8%）及PFS 均明显好于MP组， 仅有2 项试验提示MPT 方案可以提高OS，这些结果支持MPT 可作为疾病治疗方案。

       此外大量的临床研究显示，VMP 方案（硼替佐米+ 美法仑+ 泼尼松）、VMPT 方案（硼替佐米+ 美法仑+泼尼松+ 沙利度胺）、MPR 方案（ 美法仑+泼尼松+ 雷利度胺）等在治疗初治老年MM患者方面均有令人满意的疗效。

复发性患者治疗

       大剂量传统药物化疗是常见的针对复发性MM的治疗措施，DCEP 方案（ 地塞米松+ 环磷酰胺+ 依托泊苷+ 顺铂）或DT-PACE 方案（地塞米松+ 沙利度胺+ 顺铂+ 多柔比星+ 环磷酰胺+ 依托泊苷）已经被广泛用于复发性疾病的治疗，挽救性联合化疗ORR 为30%~60%。Trieu 报告了一组每周用环磷酰胺及隔日服用泼尼松治疗复发性MM 的数据， 总缓解率41%，中位PFS 为18.6 个月，OS 为28.6 个月。

       新的靶向治疗药物相互联合或与细胞毒药物联合可为复发/ 难治性MM患者提供最佳缓解机会，RVD 方案（ 雷利度胺+硼替佐米+ 地塞米松）ORR 达84%。成功的组合范例包括：硼替佐米联合雷利度胺；硼替佐米联合沙利度胺；硼替佐米联合多柔比星、地塞米松等。

新药研发

       为提高MM患者生存，第二代蛋白酶体抑制剂包括Carfilzomib、Salinosporamide、MLN9708、CEP18770及ONX0912 已进入临床试验。

       新一代免疫调节剂CC-4047（Pomalidomide）在临床试验中安全有效，表现出治疗复发性MM 的潜力。Lacy 等对60例复发性MM 患者的研究显示，总缓解率为63%，其中对雷利度胺耐药者的缓解率是40%。继之，另一项研究增加Pomalidomide的剂量，结果显示，对雷利度胺和硼替佐米耐药的复发性MM 总有效率为28%。

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       多发性骨髓瘤分层及个体化治疗

骨髓增生异常综合征

       阿扎胞苷和地西他滨已被推荐为IPSS 中危-2 和高危MDS 患者的一线治疗。造血干细胞移植依然是迄今唯一可望治愈MDS 的方法。

中高危患者治疗选择

       以前临床试验更新分析结果表明，去甲基化药物疗效好于低剂量阿糖胞苷，接受去甲基化药物治疗有效的患者应持续接受治疗。此外，MDAnderson 癌症中心报道了一项随机开放标签Ⅱ期临床试验结果，用小剂量地西他滨（20mg/m2/d，皮下注射，d1~3 或d1、8、15，28 d 为1 个疗程）治疗国际预后评分（IPSS）低危和中危-1 患者，约40% 的红细胞/ 血小板输注依赖的患者在治疗后可脱离输注。去甲基化药物与组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）抑制剂有几项Ⅰ / Ⅱ期临床试验初步报告已完成。去甲基化药物正在探索的新应用途径有：用于高危AML 的维持治疗，作为拟接受异基因造血干细胞移植（allo-SCT）MDS 患者移植前的预激治疗，allo-SCT 后的维持治疗，allo-SCT 后复发患者的治疗，作为免疫调节剂诱导Tregs、APC和MAGE 抗原。

       Alan List 研究组对IPSS 较低危和较高危组MDS 患者回顾性分析结果发现，血清铁蛋白>1000 μg/L 是其独立不良预后因素，接受去铁治疗患者OS 显著好于未接受去铁治疗的患者。Parikh 等对迄今文献报道的13 个免疫抑制剂治疗MDS 的临床试验共358 例患者分析后得出以下结论：不考虑患者骨髓的增生程度和红细胞输注依赖时间，免疫抑制剂应作为年龄<60 岁、IPSS 低危和中危-1 患者的治疗选择之一。对免疫调节剂雷利度胺临床试验患者的随访结果证实该药并不会增加患者AML 的转化风险。

造血干细胞移植治疗

       SCT 依然是迄今唯一可望治愈MDS 的方法。Tanaka 报道了allo-SCT 与去甲基化药物治疗MDS 的病例对照研究结果，两组患者的中位生存期分别为26个月和25 个月，8 年OS 率分别为24% 和23%。在该回顾性研究中，allo-SCT 较去甲基化药物并未显著改善患者的生存。

       减低剂量预处理（RIC）可使更多的MDS 患者接受SCT，Koreth 等采用Markov决策模式分析结果表明60~70岁原发MDS 患者及IPSS 中危2/ 高危患者尽早接受RIC移植可生存获益，而对于低危和中危-1 患者则不是可供选择的治疗策略。

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NEJM:骨髓增生异常综合征中点突变的临床效应

急性髓系白血病

       AML 标准化疗方案对于55 岁以下患者已取得很好的临床疗效，5 年的总生存（OS）已达到40%，但仍有60% 患者疗效不佳，如何进一步提高疗效，尚需做大量临床研究工作。

年轻AML 患者的治疗

       ATRA 联合常规化疗

       德国学者报道了应用ATRA联合常规化疗治疗550 例60 岁以下AML 患者的多中心临床试验AMLSG 07-04。

       结果显示，与对照组相比，NPM1 突变患者无事件生存（EFS） 和OS 明显改善。两组患者的不良反应发生率和严重程度无明显差别。

       结果提示，对AML NPM1 突变患者采用ATRA协同化疗可获长期无病生存。

       定时序贯策略

       儿童肿瘤协作组采取另外一种剂量强化策略，即无论第一个诱导方案疗效如何，均在规定的时间点给予第二个诱导方案。这种定时序贯策略利于患者获得CR，改善OS。

       德国AML 研究组（AMLSG）观察了类似策略在成年患者中的疗效。该研究入组172 例患者， 间隔11~12 d给予两次s-HAM（ 序贯大剂量阿糖胞苷联合米托蒽醌）治疗，剂量为HAM 方案剂量的83%，而不是第一次化疗血细胞计数恢复后再开始第二次。结果显示，143 例（83%）有效，62% 达到CR，22% 达到CRi（CR 伴血小板不完全恢复），75 例患者能够进行缓解后治疗。尽管随访时间仅13 个月，OS 却是令人印象深刻。这种策略称作“定时序贯疗法”，目的是杀伤处于细胞周期中的白血病细胞。

       “3+7”方案

       法国急性白血病协会最近的一项临床试验（ALFA 9000）结果表明，增强剂量的“3+7”诱导方案（柔红霉素80 mg/m2 ×3d，阿糖胞苷200 mg/m2 ×7 d），与双诱导或定时序贯疗效相同。该研究的3 组患者巩固治疗均为氨吖啶联合阿糖胞苷，及米托蒽醌联合阿糖胞苷和依托泊苷。除定时序贯组50 岁以下的患者无复发生存（RFS）率有所提高外，3 组患者OS 没有差异，“3+7” 方案疗效不劣于其他治疗策略，且简单易行、并发症少、中性粒细胞缺乏时间和住院天数缩短，因此更具优势。

       大剂量蒽环类药物

       西部肿瘤协作组（SWOG）的研究结果表明，年轻AML 患者给予大剂量柔红霉素（70 mg/m2/d，共3 d）获得良好的CR 率。

       癌症和白血病协作组B（CALGB）的Ⅰ / Ⅱ期临床研究中，提高了柔红霉素和依托泊苷剂量，阿糖胞苷剂量不变，加或不加多药耐药逆转剂PSC 833（Valspodar）， 结果显示柔红霉素95mg/m2 安全且可提高CR 率。

       东部肿瘤协作组（ECOG） 入组647 例患者探索标准剂量阿糖胞苷联合柔红霉素45 或90 mg/m2×3 d 的疗效（E1900 研究）。结果显示，大剂量组CR 率为70.6%，标准剂量组为57.3%。各分子/ 细胞遗传学亚组中，大剂量组的缓解率类似于或高于标准组。蒽环类剂量的增加使得该组患者得以进行缓解后治疗，包括两个周期大剂量阿糖胞苷，及此后随机接受吉妥珠单抗或自体造血干细胞移植（ASCT）。CR 率的提高使得OS 率显著提高，尤其改善了那些具有良好或中等细胞遗传学特征患者的生存，及50 岁以下患者的生存。

       大剂量阿糖胞苷

       大剂量阿糖胞苷诱导是AML 初治患者的另一选择。标准剂量阿糖胞苷为100~200mg/m2，连续滴注7 d。大剂量阿糖胞苷则为18~24 g/m2，分4~6 d 给予。结果显示RFS 提高。但最近的荟萃分析表明，诱导方案使用大剂量阿糖胞苷并不改善OS。

       欧洲学者报道比较大剂量阿糖胞苷（HD-AraC，3 g/m2/12 h ×4 d）联合柔红霉素（50 mg/m2/d ×3 d）和 依托泊苷（50 mg/m2/d ×5 d）与标准剂量阿糖胞苷（SD-AraC，100 mg/m2/d ×10 d） 治疗61 岁以下初治AML 患者疗效和安全性的多中心临床试验EORTC-LG 和 GIMEMA。患者随机分入SD-AraC组（969例）或HD-AraC组（973 例），随访6 年。结果显示，经过1~2 个疗程的诱导化疗，SD-AraC 组的CR 为 71.9%，HDAraC组CR 为78.7%（P=0.002），但两组患者的OS（ 38.7% vs. 42.5%）和 无进展生存（PFS：41.5% vs. 44.7%）无明显差异。但按年龄分层为>45 岁和<46 岁的分析结果显示，<46 岁年龄组中，SD-Ara-C 组 6 年OS 为43.4%，HD-Ara-C 组OS 为51.9%（P=0.009）。而>45 岁年龄组中，SD-Ara-C 与HD-Ara-C组的6 年OS 和PFS 均无差异。

老年AML 患者的治疗

       年龄是影响AML 预后的一个重要因素，老年AML 一般以60岁为界限，预后差多与其生物学特征有关，如一般情况较差、合并症多、多有前驱血液病史、预后不良核型多及原发耐药率高等。

       吉妥珠单抗奥佐米星（GO）是靶向CD33 抗原的单克隆抗体，尽管FDA 已终止其在难治复发老年人AML 的应用，法国学者报道GO 联合化疗治疗50~70 岁初发AML 的多中心临床试验却显示了GO 的治疗效果。研究入组280 患者，低危9 例，中危177 例，高危57 例。对照组接受标准的DA 方案（柔红霉素+ 阿糖胞苷），试验组接受DA+GO。

       结果显示，两组的总缓解率（ORR） 无明显区别（75% vs.80%），但试验组2 年的EFS 率（15.6% vs.41.4%）、DFS 率（18.1%vs. 48.5%）和中位生存时间（25.4个月vs. 15.3 个月）明显优于对照组，可见GO 联合化疗对于初发的老年AML 仍具治疗优势。

AML 的靶向治疗

       伊马替尼靶向BCR-ABL 治疗CML 取得了巨大成功。但由于异质性的特点，AML 的靶向治疗进展缓慢。

       mTORC1 抑制剂

       哺乳动物雷帕霉素复合物1（mTORC1） 信号途径是AML 幼稚细胞增殖的关键通路，mTORC1 抑制剂RAD001（依维莫司）已证明治疗实体肿瘤有效， 但对AML 是否有效尚不清楚。

       法国学者报道依维莫司联合大剂量化疗治疗21 例65 岁以下复发的AML 患者的Ⅰ期临床试验，给予患者依维莫司10~70 mg（d1~7）、柔红霉素60 mg/m2（d1~3）、阿糖胞苷200 mg/m2（d1~7）。

       结果显示，15例患者达到CR，其中8 例患者依维莫司口服剂量为50 mg 和60 mg。

       氨肽酶类

       氨肽酶可选择性降解AML细胞的氨基酸，Tosedostat是M1/17 氨肽酶类家族口服抑制剂，对难治复发的老年AML 有效。

       美国MDAnderson 癌症中心报道应用Tosedostat 治疗73 例难治复发老年AML 的Ⅱ期随机多中心临床试验。接受Tosedostat 治疗的患者的ORR和OS 均明显较对照组提高和延长，不良反应也可耐受，相关Ⅲ期临床试验正在进行中。

       去甲基化药物

       近年来大量研究证明，去甲基化治疗对复发及耐药AML 有一定疗效。

       美国俄亥俄州立大学的学者报道利用去甲基化药物地西他滨治疗AML 患者，试图探讨地西他滨是否通过逆转DNMT3A功能异常导致的基因沉默达到治疗AML 的目的。在初治或复发的46 例AML 患者中，8 例具有DNMT3A 突变，其中6 例为822 突变。应用低剂量地西他滨20 mg/d（d1~10）， 每28 d 为一疗程。

       结果显示，46 例AML 的总CR 率为41%，DNMT3A 突变阳性患者的CR 率为75%，DNMT3A 野生型的CR 为34%，5 例DNMT3A 突变阳性伴NMP1阳性患者均达CR，DNMT3A 突变阳性患者的OS 长于DNMT3A野生型患者（16.8 个月 vs. 11.0 个月）。因此，尽管该项研究样本数不多，但显示出地西他滨治疗DNMT3A 突变阳性AML 患者具有潜在的临床疗效。

       脂质体药物

       CPX-351 是含5:1 摩尔比阿糖胞苷和柔红霉素混合成的脂质体，由于白血病细胞可以优先摄取脂质体后在骨髓中积聚，C P X - 3 5 1 可以最大限度地发挥抗肿瘤的协同作用。

       欧美学者报道125 例初次复发的65 岁以下AML患者接受CPX-351（100 u/m2，d1、3、5） 或挽救治疗。结果显示，CPX-351组较对照组具有较好的抗白血病活性，CR 率分别为51% 和42%。在欧洲预后指数（EPI）评分不良的群体中，CPX-351 的反应率为23/56 例 （41.1%）， 而对照组仅为9/30 例（30%）。先前未接受造血干细胞移植（SCT）群体中，CPX-351 的CR 为56%，而对照组仅为41%， 说明CPX-351 较挽救治疗具有更好的疗效。

       受体酪氨酸激酶抑制剂

       受体酪氨酸激酶FLT3 基因一直作为临床治疗AML 的靶标而备受关注。在初始诊断的AML患者中，约1/3 的患者发生FLT3 的激活突变，并且突变与不良的预后相关。多靶标的激酶抑制剂Lestaurtinib（CEP701）具有抵抗FLT3 的潜在活性。在单药治疗研究中，发现可抑制大于85% 的FLT3活性的持续血药浓度可作为临床反应的首要条件。

       最近关于Lestaurtinib联合化疗治疗FLT3突变、复发的AML 患者的报道显示，Lestaurtinib 并未改善临床疗效，但最后的结论认为这是是由于抑制大于85% 的FLT3 活性的患者比例较低（58%）。该研究还发现，化疗期间FLT3 配体的表达水平升高，升高的FLT3 配体的表达水平阻碍了FLT3 的体外有效性。

       正在进行的随机研究（NCRI AML 15 和17试验）中，118 例新诊断的FLT3 突变的患者（非APL）在每个疗程（共4 个疗程）的化疗结束后接受28 d 的Lestaurtinib 治疗。中位随访时间30（9~47）个月。49 例患者接受了异基因造血干细胞移植（37例在第一次CR 时，28 例进行清髓性移植，21 例进行减低剂量移植）。118 例FLT3 突变的患者在进行了非随机的比较临床效果之后进入了非规则使用Lestaurtinib 的AML15 试验， 结果显示，Lestaurtinib组与对照相比在CR 率（92% vs. 90%）、2 年累计复发率（47% vs. 55%）和2 年OS 率（50% vs. 47%）方面有适当改善。
 
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作者：田磊磊



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