Nat. Rev. Endocrinol.: 肥胖治疗新靶点及脂肪组织的可塑性

关键进展：

• 在白色脂肪组织储存库中鉴定了第三种先前未确认的脂肪细胞--表达线粒体解偶联蛋白1(UCP1)的米色脂肪细胞     
• 双潜能脂肪始祖细胞能够产生棕色和白色脂肪细胞
• 鉴定了一个新的激素，即鸢尾素，它能够诱导皮下白色脂肪组织中表达UCP1的米色脂肪细胞形成

2012年的脂肪细胞研究是丰收的一年。研究发现了一种新型的棕色样脂肪细胞(又叫米色脂肪细胞)和鸢尾素。鸢尾素是一种先前未知的激素，它能够刺激米色脂肪细胞形成。此外，研究也鉴定了生成棕色和白色脂肪细胞的双潜能脂肪始祖细胞。

生物进化的过程中，地球上的物种面临寒冷环境和食物短缺的挑战。多种不同类型的脂肪组织帮助人们应对这些困难。白色脂肪组织(WAT)帮助我们缓冲能量供应的波动，经典的棕色脂肪组织(BAT)能够将呼吸链与ATP生成过程解偶联，转而产生热量。最近的研究发现提示，人类及啮齿类动物有三种脂肪细胞，而不是两种。白色脂肪组织以甘油三酯的形式储存能量，经典的棕色脂肪组织组成哺乳动物肩胛间的发热器官，研究已经鉴定出一种新型的棕色脂肪组织，即所谓的米色脂肪组织(也即brite脂肪细胞)。米色脂肪细胞与棕色脂肪细胞相似，散布在WAT中。

小型哺乳动物如大鼠、小鼠，它们的体表面积相对较大，因此，热量散发到如此大的面积它们经常需要额外的热源以维持正常体温。肩胛间发热器官，包含肩胛间棕色脂肪组织(iBAT)，负责产热。正如名字本身所含有的意思，肩胛间发热器官位于皮下白色脂肪的肩胛骨处，一直延伸至背部肌肉的肌肉筋膜。该器官由经典的棕色脂肪组织组成，受交感神经系统支配(SNS)。寒冷刺激时，SNS神经末梢释放的去甲肾上腺素激活iBAT细胞上的β3肾上腺能受体。初始信号途径中蛋白激酶A(PKA)的激活导致产热，最后，产热由解偶联蛋白1(UCP1)作用完成，UCP1是棕色脂肪细胞线粒体内膜中发现的一种蛋白。解偶联作用的结果是能量以热量的形式释放，而不是以ATP形式储存。

多年以来，人家就已经知道，延长暴露于寒冷环境中的时间，啮齿类动物的WAT分隔间开始变为棕色。类似的“棕变”效应也可通过给予β3激动剂来实现，其中，β3激动剂模拟寒冷环境暴露。此外，噻唑烷二酮类药物治疗后WAT储存库的脂肪细胞也变成棕色，并表达UCP1。造成WAT棕变的棕色脂肪细胞的起源尚未可知。一些研究表明，白色脂肪细胞可能发生了“棕色转变”，但是当我们认识到iBAT细胞来自不同的表达生肌因子Myf5的前体，而WAT中的棕色脂肪细胞来自Myf5阴性前体后，这一观点受到质疑。这一新的信息揭示了一种可能性，即WAT中表达UCP1的棕色细胞可能是不同于白色脂肪细胞和经典的棕色脂肪细胞的一种新的细胞类型。

为了探讨这种可能性，Wu等对小鼠腹股沟皮下脂肪组织分隔间的血管基质未分化的脂肪前体细胞进行了研究。采用单个前体细胞建立的细胞系允许前体细胞在体外分化成脂肪细胞。基于无偏倚的基因表达分析，研究人员鉴定了3种不同类型的细胞群。除了白色和棕色脂肪细胞，鉴定了一种所谓的米色细胞类型，它有独特的基因表达标记和UCP1表达功能上的区别。经典的棕色脂肪细胞基础UCP1表达显著，甚至是在没有PKA激动剂如福斯高林刺激的情况下也如此，一旦刺激后，基础UCP1表达增强数倍。在米色脂肪细胞中，基础UCP1表达情况与白色脂肪细胞(不表达UCP1)类似，但是，经刺激后，米色脂肪细胞中UCP1表达能够达到在棕色脂肪细胞中所观察到的相同高的含量。这一发现具有重要性，因为它提示，棕色脂肪细胞不同于米色脂肪细胞，前者UCP1表达显著是其本身固有的功能。也许这种特点与基础SNS交感神经张力(即SNS神经释放去甲肾上腺素的背景活动，甚至在未经刺激的情况下)有关，并且这个程序在体外能够保持。米色细胞中基础UCP1表达水平可能由循环中β3激动剂含量(即肾上腺髓质而非SNS神经末梢释放入血的儿茶酚胺类)和其它血循环因子如纤维生长因子21、心钠素和鸢尾素决定。与此相一致的是，iBAT储存库中交感去甲肾上腺素能神经末梢密度比WAT储存库中的高。因此，Wu等的研究提供了令人信服的证据证明新型脂肪细胞，即米色脂肪细胞的存在。

WAT储存库的主要生理作用是通过激活UCP1储存能量而不是消耗能量。但是，与白色脂肪细胞比较，米色脂肪细胞中UCP1表达的数量又是如何调节和维持的呢？在一系列有趣的试验中，Lee及其同事采用基因谱示踪技术解决了这一问题。他们在表达血小板衍生生长因子受体α(PDGFRα)、CD34和Sca-1的小鼠中鉴定了一个细胞群。这些细胞在β3-激动剂的刺激下分化成棕色脂肪细胞(更可能是米色脂肪细胞)，在高脂饮食的刺激下，它们变成白色脂肪细胞。因此，这一双潜能脂肪始祖细胞能发挥功能性开关的作用：饭后如果需要储存能量，将形成更多的白色脂肪细胞，但是如果天气寒冷意味着动物需要产生更多的热量，表达UCP1的米色细胞生成则增加。因此，双潜能始祖细胞的存在为所观察到的寒冷刺激下的WAT可塑性提供了一个完美的解释。

当研究肌肉中过度表达PGC1α的小鼠时，Boström及其合作者注意到腹股沟皮下脂肪组织储存库中米色脂肪组织阳性UCP1表达增高。这一发现使得作者怀疑肌细胞中可能存在可溶性因子，它们能够激活腹股沟WAT的棕变。这一可溶性因子被鉴定为鸢尾素--Ⅰ型膜蛋白FNDC5的蛋白水解片段。因此，通过增加皮下脂肪组织中UCP1含量，WAT组织棕变，鸢尾素含量高的小鼠肥胖程度和胰岛素抵抗降低。在小鼠和人体内，鸢尾素水平也与体力活动程度呈正相关。

这些令人关注的研究发现为新的治疗方法(刺激双潜能始祖细胞生成米色脂肪细胞而不是白色脂肪细胞)带来了可能性。这个过程可由可溶性因子如鸢尾素来完成，从而使得能量消耗增加。这种方法可用于治疗肥胖相关的疾病，如胰岛素抵抗和2型糖尿病。

Adipose tissue metabolism in 2012: Adipose tissue plasticity and new therapeutic targets.
Abstract
2012 has been a rewarding year for adipocyte research. A new type of brown-like adipocyte—the beige adipocyte—and irisin, a previously unknown hormone that stimulates the formation of such cells, have been discovered. A bipotential adipocyte progenitor giving rise to both brown and white adipocytes has also been identified.