Blood：新型CRBN E3连接酶调节剂CC-90009，靶向促进白血病干细胞凋亡
2020-12-10 MedSci原创 MedSci原创
在该研究中，Christine等鉴定了一种一流的GSPT1选择性脑蛋白E3连接酶调节剂CC-90009。
中心点：
CC-90009选择性降解GSPT1，可导致急性AML细胞凋亡，并消除疾病来源的LSC。
CC-90009的抗AML活性受ILF2/ILF3复合物、mTOR信号通路和综合应激反应通路的调控。
通过将CUL4-DDB1-CRBN-RBX1(CRL4CRBN)E3泛素连接酶复合物与分子胶降解剂进行再利用以消除致病蛋白，已经开发出许多临床有效的药物。
在该研究中，Christine等鉴定了一种一流的GSPT1选择性脑蛋白E3连接酶调节剂CC-90009。
生化、结构和分子表征表明，CC-90009与CRL4CRBN结合，可选择性靶向GSPT1进行泛素化和蛋白酶体降解。用CC-90009耗竭GSPT1可迅速诱导ANL细胞凋亡，减少原发患者的白血病植入和白血病干细胞(LSC)。
通过全基因组CRISPR-Cas9筛选CC-90009反应的效应分子，研究人员发现，ILF2和ILF3异二聚体复合物是一种新的脑蛋白表达调节因子。敲除ILF2/ILF3基因可通过调节CRBN mRNA的选择性剪接减少全长脑蛋白的产生，导致个体对CC-90009的反应减弱。
此外，与其他脑蛋白调节剂不同，mTOR信号和综合应激反应对CC-90009的反应还具有特异性调节作用。TSC1和TSC2失活可抑制CC-90009的生长抑制作用，从而降低了CC-90009诱导的GSPT1与CRBN结合和随后GSPT1降解，从而避免mTOR通路过度激活。
另一方面，GSPT1降解促进了AML细胞GCN1/GCN2/ATF4通路的激活和随后的细胞凋亡。
总体而言，CC-90009的活性是由AML和LSC内的多重信号网络通路介导的，该研究为进一步评估CC-90009的临床应用提供了思路。
原始出处：
Surka Christine,Jin Liqing,Mbong Nathan et al. CC-90009, a novel cereblon E3 ligase modulator targets acute myeloid leukemia blasts and leukemia stem cells. Blood, 2020,10.1182/blood.2020008676.
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