​最新Nature：探秘细胞衰老的起因

衰老（Senescence）是许多哺乳动物物种中与老化和衰老疾病相关的一种细胞状态。衰老细胞可促进伤口愈合并防止肿瘤形成；但它们也具有促炎性，从而会长期加剧组织衰退。尽管衰老细胞是抗衰老治疗的有效靶点，但这些细胞为什么会在体内形成，它们如何影响组织衰老以及消除它们的后果还仍不清楚。

在本研究中，宾夕法尼亚大学Nancy M. Bonini等人鉴定了衰老果蝇大脑中自然存在的衰老神经胶质，并破译了它们的起源和影响。使用激活蛋白1（AP1）活性来筛选衰老，作者确定衰老的胶质细胞可以出现在对神经元线粒体功能障碍的反应中。反过来，衰老的胶质细胞促进非衰老胶质细胞中的脂质积累；在培养的衰老的人成纤维细胞中也观察到类似的作用。在衰老的胶质细胞中靶向AP1活性可以缓解衰老生物标志物，延长苍蝇的寿命和健康寿命，并防止脂质积聚。然而，这些好处是以增加大脑氧化损伤为代价的，神经元线粒体功能仍然会变得很差。总之，该研究结果绘制了体内自然发生的衰老神经胶质的轨迹，并证明了这些细胞将关键的衰老现象联系起来：即线粒体功能障碍和脂质积聚。相关工作以“Senescent glia link mitochondrial dysfunction and lipid accumulation”为题发表在Nature。

【文章要点】

研究已经显示，周期性消除衰老小鼠的衰老细胞可以延长寿命，改善组织健康，减轻衰老疾病。这些益处可归因于衰老相关分泌表型（SASP）和相关炎症的减少。然而，关于衰老细胞的基本问题还有待解决。其中主要的一点是，机制方面的见解主要来自于体外研究或诱导衰老的动物模型。这种模型是否能捕捉到自然发生的情况尚不清楚。在果蝇的大脑中，作者之前已经发现衰老相关转录因子AP1在创伤性脑损伤后和晚期的神经胶质亚群中长期活跃（）。这些AP1+胶质细胞具有异常形态，可产生基质金属蛋白酶并促进tau病理，这是小鼠衰老胶质细胞的特征。在此，作者鉴定了果蝇中天然存在的衰老样胶质细胞，并研究了它们的起源和在体内的影响（图1）。

图1 AP1+胶质细胞随年龄增长而出现并且具有衰老表型

作者对果蝇中天然存在的衰老胶质细胞进行了体内表征，确定了衰老细胞的一个原因及其对衰老组织的影响：促进脂质积累。在衰老的苍蝇大脑中，AP1在胶质细胞亚群中变得活跃，这些胶质细胞显示出与哺乳动物衰老细胞相似的特征和生物标志物。研究确定了，这些衰老的AP1+胶质细胞是对神经元线粒体功能障碍的反应，并与非衰老胶质细胞中的脂滴（LD）积累有关。类似地，作者还发现人类衰老成纤维细胞中的AP1活性在体外也可促进非衰老成纤维纤维细胞的LDs。因此，降低胶质细胞中AP1的活性可以防止衰老的标志产生（图2）。

图2 衰老细胞中的JUN可促进非衰老细胞中的LD积累

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07516-8