Br J Cancer：新一代抗体-药物偶联物有望治疗KRAS突变型胰腺癌
2020-09-16 QQY MedSci原创
胰腺癌（PaCa）是癌症相关死亡的第四大原因，2018年美国约有55,440例新确诊病例和44,330例死亡病例。由于该疾病的无症状性和缺乏用于检测的特定生物标志物，大多数病例确诊时已为晚期，此时患者
胰腺癌（PaCa）是癌症相关死亡的第四大原因，2018年美国约有55,440例新确诊病例和44,330例死亡病例。由于该疾病的无症状性和缺乏用于检测的特定生物标志物，大多数病例确诊时已为晚期，此时患者已无法进行根治性切除治疗。因此，PaCa患者的预后非常差，五年的相对生存率仅为8％。
抗体-药物偶联物（Antibody-drug conjugate，ADC）通常是指将具有细胞毒性的小分子偶联至完整的IgG分子上，是增长最快的一类生物治疗药物之一，目前被认为具有改善PaCa治疗策略的潜力。由于抗体能够选择性靶向表达抗原的细胞，而这种靶向作用可以大大提高偶联分子的治疗效果，特别是一些毒性大、无法进行单一药物治疗的小分子。
抗体-药物偶联物的合成
该研究通过将西妥昔单抗（cetuximab，CTX）的链间二硫化物与带有澳瑞他汀（auristatin）的哒嗪二酮重新偶联，产生高度精制的抗EGFR（表皮生长因子受体）的ADC。研究人员在CTX抗性的KRAS突变胰腺癌（PaCa）模型中对该ADC的活性进行评估，并预测各种ADC给药方案对肿瘤的影响。
抗体-药物偶联物的治疗效果
结果显示，当Auristatin与CTX的??位点选择性偶联得到的ADC的平均药物：抗体比（DAR）为3.9时，在纳摩尔级浓度下会引起浓度和EGFR依赖性细胞毒性。在移植瘤模型中，ADC能够抑制肿瘤生长和延长存活期，且没有出现明显的毒性迹象。通过数学建模分析可以得到影响ADC功效的关键因素，包括肿瘤细胞上抗原的密度对药物靶向调控的影响。
总而言之，该研究为西妥昔单抗治疗胰腺癌提供了新的可能性，说明其可以通过重排偶联的方式，形成新型的抗体-药物偶联物。
原始出处：
Greene, M.K., Chen, T., Robinson, E. et al. Controlled coupling of an ultrapotent auristatin warhead to cetuximab yields a next-generation antibody-drug conjugate for EGFR-targeted therapy of KRAS mutant pancreatic cancer. Br J Cancer (11 September 2020).
作者：QQY
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