【专家访谈】Capivasertib获批HR+/HER2-乳腺癌，临床使用时应关注哪些问题？

2023 年 11 月 16 日，FDA（美国食品与药品监督管理局）批准阿斯利康（AZ）的AKT抑制剂capivasertib（Truqap，卡帕塞替尼，卡帕赛替尼）联合氟维司群治疗具有一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN变异的HR+/HER-局部晚期或转移性乳腺癌成人患者，这些患者在转移性环境中接受了至少一种基于内分泌的治疗方案后进展，或在辅助治疗期间或完成后的 12 个月内复发。此次获批是基于 3 期CAPItello-291试验（NCT04305496）中进行了评估，该试验达到了总人群以及携带PIK3CA/AKT1/PTEN变异人群的无进展生存期（PFS）显著改善这一主要终点。在总人群中，capivasertib+氟维司群组患者（n = 355）的中位PFS为 7.2 个月（95% CI，5.5-7.4），而安慰剂+氟维司群组（n = 353）患者的中位PFS为 3.6 个月（95% CI，2.8-3.7）（HR，0.60；95% CI，0.51-0.71；P < .001）。PIK3CA/AKT1/PTEN变异的患者使用capivasertib+氟维司群的中位PFS为 7.3 个月（95% CI，5.5-9.0），而使用安慰剂+氟维司群的患者中位PFS为 3.1 个月（95% CI，2.0-3.7）（HR，0.50；95% CI，0.38，0.65；P < .0001）。尽管在预先指定的亚组中观察到PFS获益，但对没有PIK3CA/AKT1/PTEN改变的患者进行的探索性分析表明，capivasertib+氟维司群的PFS虽有所增加，但无统计学意义（HR，0.79；95% CI，0.61，1.02）。

▲FDA批准capivasertib联合氟维司群用于乳腺癌

Capivasertib联合氟维司群为激素受体（HR）阳性/HER2阴性、局部晚期或转移性乳腺癌患者在CDK4/6抑制剂治疗进展后提供了另一种有效且安全的治疗选择。医学博士、公共卫生硕士Sara M. Tolaney表示：“这一项批准令人兴奋，它为AKT通路变异、且在先前的内分泌治疗中进展的患者提供了新的治疗机会。深入了解基因检测结果和毒性管理对于这一领域是必要的。”在接受采访时，Tolaney博士讨论了该项获批的重要性，强调了CAPtello-291试验中观察到的显著疗效和毒性，以及在CDK4/6抑制剂治疗进展后选择该疗法和其它标准治疗时应考虑的关键因素。

Sara M. Tolaney,MD,MPH

哈佛大学医学院医学副教授

丹娜法伯癌症研究中心高级医师

Susan F. Smith女性癌症中心副主任

1.请您讲讲FDA批准capivasertib联合氟维司群治疗HR阳性/HER2阴性乳腺癌的意义。

我很高兴看到capivasertib获批用于治疗转移性HR阳性乳腺癌患者。目前，对于在内分泌联合CDK4/6抑制剂治疗中出现进展的患者，存在尚未满足的需求。我们一直在努力改进治疗方法，因为我们知道内分泌单药疗法对CDK4/6抑制剂治疗进展后的患者疗效有限。在CAPtello-291研究中，随机分配既往接受内分泌治疗出现疾病进展的患者接受氟维司群联合capivasertib治疗，他们的PFS取得显著改善。这在PIK3CA、PTEN或AKT1变异的患者中尤为明显——与仅使用氟维司群相比，氟维司群联合capivasertib显著延长了患者的PFS。

▲研究双重主要终点：研究者评估的总人群PFS

2.您能否详细阐述CAPtello-291研究的疗效数据？

在CAPtello-291研究中，在氟维司群中添加capivasertib改善了总人群的PFS，从 3.6 个月增加到 7.2 个月，风险比为 0.6。然而，当你观察生物标志物改变亚组时（约占患者的 40%），获益更大——PFS从 3.1 个月增加到 7.3 个月，风险比为 0.5。当我们观察生物标志物未改变的患者亚组时，风险比接近 0.8。这表明capivasertib的大部分获益是由生物标志物改变的患者驱动的。这可能是导致FDA将适用人群限制在生物标志物改变人群的原因，因为这一群体从中获益最大。

▲研究双重主要终点：研究者评估的AKT通路变异人群PFS

3.关于capivasertib联合氟维司群的安全性应该了解哪些？

Capivasertib是一种AKT抑制剂，会增加胃肠道毒性。试验中大约 80% 的患者经历过腹泻，这可能是capivasertib最常见的毒性。另一个需要注意的AE是皮疹。值得注意的是，在这项试验中，患者没有接受预防措施，例如统一接受抗组胺药以预防皮疹。我们发现 38% 的人出现皮疹，其中 12% 为高级别。我们不知道如果患者接受抗组胺药预防，这个比例会是多少。此外，我们还发现大约 16% 的患者出现一定程度的高血糖，但严重高血糖的发生率较低，约为 2%。

▲常见AE

值得注意的是，研究人员对患者入组资格标准更加宽松：患者可能有糖尿病病史且糖化血红蛋白高达 8，但仍有资格参加本试验。这与 3 期SOLAR-1研究（NCT02437318）不同（该研究是探索阿培利司[Piqray]在携带PIK3CA突变的患者中的疗效），在此试验中他们将糖化血红蛋白限制在 6.5。CAPtello-291研究患者群体更为广泛，且高血糖发生率较低。

我们仍然需要学习如何管理这些不良事件。目前在控制腹泻时，我们大多数会根据需要使用洛哌丁胺。对于皮疹，我们大多数会考虑使用抗组胺药预防。鉴于目前联合用药高血糖不良事件发生率较低，我们可能不会使用二甲双胍等药物进行预防性治疗。换句话说，我们只会监测高血糖患者并根据情况决定是否使用二甲双胍。

4.您认为这种联合用药组合如何适应该人群的治疗范式？

患有转移性HR阳性乳腺癌的患者通常会接受内分泌治疗和CDK4/6抑制剂作为一线标准治疗。疾病进展后，我们大多数人都会要求进行基因检测。我通常会进行循环肿瘤DNA（ctDNA）检测，看看它们是否有ESR1突变，或者是否有PIK3CA、PTEN或AKT1相关变异，以帮助制定治疗策略。如果他们的PI3K/PTEN/AKT通路确实发生了变异，那么我会更倾向氟维司群联合capivasertib。对于没有观察到相关变异的患者，我会使用氟维司群和依维莫司（Afinitor）等药物。我们还为ESR1突变的患者提供艾拉司群（Orserdu）。获取在CDK4/6抑制剂治疗后进展患者的基因信息对于确定使用哪种治疗至关重要。

参考文献：

[1]Capivasertib/Fulvestrant Approval Expands Options in PIK3CA/AKT1/PTEN-Altered HR+/HER2– Breast Cancer.https://www.onclive.com/view/capivasertib-fulvestrant-approval-expands-options-in-pik3ca-akt1-pten-altered-hr-her2-breast-cancer

[2]FDA官网.

[3]Turner NC, Oliveira M, Howell SJ, et al. Capivasertib in hormone receptor–positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2023;388(22):2058-2070. doi:10.1056/NEJMoa2214131.