HER2阳性胃食管腺癌患者围手术期化疗加用曲妥珠单抗安全可行，且延长无病生存期

约10-20%的胃食管腺癌（GE-ADK）患者患HER2阳性肿瘤。化疗加用曲妥珠单抗改善了晚期患者的总生存期（OS）。研究者研究了围手术期曲妥珠单抗对生存结局的影响。这项法国多中心、回顾性观察性研究，纳入了HER2阳性GE-ADK患者，2015年1月至2020年12月接受铂盐、氟嘧啶和曲妥珠单抗联合治疗，随后进行了二次切除术。主要终点是18个月时的无病生存期（DFS）。次要研究终点为病理完全缓解（pCR）率、R0切除率、OS和不良反应。

48例患者被纳入研究，接受了中位6个周期的术前治疗，III/IV级不良事件的发生率为23%。根据Mandard系统，pCR率（TRG1，肿瘤消退等级1）为10%（5/48），主要pCR率（TRG1-2，肿瘤消退等级1-2）为42%（20/48）。38%（18/48）的患者HER2表达缺失。根据Clavien-Dindo分级（≥3级），术后并发症发生率为37.5%。中位随访29个月，18个月DFS为80.4%（95%CI 68.9-93.8），2年OS率为89.0%。亚组分析显示，胃肿瘤的DFS长于胃食管交界处肿瘤。

本研究表明，HER2阳性GE-ADK患者围手术期化疗+曲妥珠单抗是可行且安全的，并可提高生存率。

研究背景

GE-ADK是全球第五大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡率的第三大原因。东亚、东欧和拉丁美洲部分地区的发病率高于世界其他地区。可切除肿瘤患者的5年OS估计为60%，但当肿瘤扩散至淋巴结时，这一比例降至30%。转移性疾病的生存率仅为5%。

手术是目前治疗局部GE-ADK的唯一有效方法。十多年前，两项大型III期随机试验表明，围手术期应用表柔比星、顺铂和5-氟尿嘧啶（5-FU；ECF方案）以及顺铂联合5-FU方案较单纯手术可改善OS。FLOT方案（5-FU、亚叶酸钙、奥沙利铂和多西他赛）已被证明比ECF诱导了更高的pCR、中位DFS和中位OS（分别为16% vs 6%、30个月vs 18个月和50个月vs 35个月）。因此，围手术期治疗是目前可切除的局部晚期GE-ADK的标准治疗。

约10-20%的GE-ADK过表达HER2。曲妥珠单抗是一种重组单克隆人抗体，可与HER2蛋白的细胞外结构域结合，导致其失活。TOGA试验的结果表明，在铂类化疗的基础上加用曲妥珠单抗与转移性患者的OS和PFS改善相关，并且具有可接受的安全性。然而，在GE-ADK中，肿瘤细胞HER2蛋白的过表达被认为是一个不良预后因素，并与细胞毒性治疗的耐药相关。HER2过表达对乳腺癌患者的负影响也有一些研究报道。对于可切除的GE-ADK患者，在围手术期化疗的基础上加用曲妥珠单抗的意义已经在少数其他研究中得到评估。虽然曲妥珠单抗+卡培他滨+奥沙利铂（XELOX）或FLOT方案是安全的，但结果尚未得出定论，尽管在分期降期和组织学缓解率方面有一些抗肿瘤活性信号，但DFS和OS并未增加。然而，这些试验可能存在许多偏倚和局限性，包括有限的全球有效随访和中位随访。此外，这些研究很少探讨曲妥珠单抗疗效的预测因素。

本研究是一项真实、观察性、回顾性研究，旨在评估围手术期化疗加用曲妥珠单抗治疗局部晚期GE-ADK的疗效和安全性。对于曲妥珠单抗处方，根据国际指南将HER2阳性定义为免疫组织化学3+（IHC 3+）或荧光原位杂交阳性证实的IHC 2+（IHC 2+，FISH阳性）。

研究结果

患者和肿瘤特征：

共48例患者符合纳入标准，构成总体分析人群。中位（范围）年龄为65岁，69%的患者为男性（表1）。最常见的肿瘤部位是食管下段或GE交界处（30，63%），其次是胃（18，37%）。肿瘤多为肠型，仅2例有印戒细胞型ADK。大多数病例（57%）为高分化。48例患者均为HER2阳性肿瘤，其中46例（96%）为HER 3+肿瘤（表1）。

表1

术前治疗：

所有患者均在术前接受曲妥珠单抗和化疗治疗。参与中心采用两种不同的方案，每2周：FOLFOX（n=41，85%）包括奥沙利铂85 mg/m²，亚叶酸钙400 mg/m²和5-FU 400 mg/m²随后2400 mg/m²，持续46 h；TFOX（n=7，15%）包括多西他赛50 mg/m²，奥沙利铂85 mg/m²，亚叶酸钙200 mg/m²和5-FU 2400 mg/m²，持续46 h。1例患者因新型冠状病毒肺炎疫情延误手术切除，术前接受了20个周期的围手术期治疗。根据新辅助治疗后的CT扫描评估，41例可评估患者中分别有35例（73%）和6例（13%）的肿瘤消退和疾病稳定（表2）。

表2

在新辅助治疗期间，11例患者发生了III/IV级不良事件（23%），最常见的是中性粒细胞减少症（10%）和铂类药物诱导的神经毒性（6%）。未报告因不良事件导致的毒性相关死亡或停止治疗。没有与曲妥珠单抗相关的特异性毒性。

手术结果：

48例患者均行手术切除，其中23例（48%）接受了远端食管切除术+近端胃切除术，10例（21%）接受了部分胃切除术，15例（31%）接受了全胃切除术（表2）。所有胃部手术均包括D1.5淋巴结清扫术，相当于不切除脾的D2淋巴结清扫术，这是法国的标准手术。R0切除43例（90%），R1切除5例（10%）。根据Clavien-Dindo分级，≥3级手术并发症18例（37%）。其中1例（2%）为术后出血，9例（19%）为术后感染，9例（19%）为术后机械性并发症，其中5例（10%）为吻合口瘘，其中2例（4%）死亡。

诊断性活检和手术标本的肿瘤分级无差异。在42例可评估HER2分析的病例（ypT0N0，n=6）中，24例（57%）仍为HER2阳性，但18例（43%；表2）显示HER2过表达缺失。术前治疗后的主要病理缓解（TRG2，肿瘤消退等级2）率为31%，pCR率为10%。半数患者有淋巴结侵犯，但术中均未发现癌变。

术后治疗与生存：

在44例（92%）接受辅助化疗的患者中，16例（35%）接受了曲妥珠单抗治疗（表2）。在所有病例中，曲妥珠单抗仅与化疗联合应用，因此治疗时间为4-6个周期。

中位随访29个月（范围：4-76个月）后，11例（23%）患者出现复发。复发部位为淋巴结（n=8）、肝脏（n=3）、腹膜（n=3）、肺（n=4）、骨（n=2）和多个部位（n=8）。12个月、18个月和24个月的DFS率分别为86.2%（95%CI，76.5-97.2）、80.4%（95%CI，68.9-93.8）和70.7%（95%CI，55.2-87.4）（图1a）。18个月OS率为96%（95%CI，90-100），2年OS率为89%（95%CI，79.5-100；图1b）。

图1

根据肿瘤位置和术后HER2状态进行预后分析：

根据原发肿瘤部位，胃肿瘤患者TRG1-2（肿瘤消退等级1-2）率为56%，胃食管交界处肿瘤患者TRG1-2率为33%（表3）。13例无组织学反应（TRG 4-5）患者中，11例（85%）为胃食管交界处肿瘤。手术切除标本中，56%（10/18）的胃肿瘤和27%（8/30）的胃食管交界处肿瘤HER2过表达完全缺失。

表3

随访期间，胃肿瘤复发率为17%（3/18），胃食管交界处肿瘤复发率为27%（8/30）。胃肿瘤患者的2年DFS和OS均优于胃食管交界处肿瘤患者（分别为81.8%[95%CI，61.9-100] vs 64.5%[95%CI 47.9-86.8]，图2和100%[95%CI 100-100] vs 82.9%[95%CI 68.6-100]）。

图2

根据手术标本上的HER2表达状态，TRG和复发率没有差异。HER2阳性缺失与胃窦部位相关（n=10/18，56%）。HER2+/-组的2年DFS率和OS率高于HER2+/+组，分别为75.2%[95%CI，54.2-100] vs 58.1%[95%CI，38.1-86.4]和90.9%[95%CI，75.4-100] vs 84.6%[95%CI，69.4-100]。ypT0N0组2年OS率和DFS率均为100%，无复发和死亡病例。

讨 论

本研究为多中心、观察性、回顾性研究，旨在评估HER2阳性GE-ADK患者围手术期化疗加用曲妥珠单抗的有效性和安全性。结果显示，HER2阳性GE-ADK患者围手术期化疗联合曲妥珠单抗治疗是可行、安全的，并与令人鼓舞的生存相关。

本研究纳入的患者表现出GE-ADK HER阳性法国人群的常见特征，如男性、GE交界处癌、不以印戒细胞为主的肠道组织学亚型。本研究中大多数患者（85%）接受了曲妥珠单抗联合FOLFOX方案治疗。这一治疗方案的选择可以用以下事实来解释：诊断时，患者被认为患有局部晚期HER2 GE-ADK，而目前的标准治疗方案是5-FU、铂盐和曲妥珠单抗联合治疗。FOLFOX和曲妥珠单抗联合治疗在转移性环境中被证明是安全有效的，并在法国被广泛应用。在III期GASTFOX试验中，TFOX方案是目前正在研究的另一种用于晚期GE-ADK患者一线治疗的方案。这可能解释了为什么一些研究者在特定的患者中使用曲妥珠单抗加TFOX方案。此外，需要注意的是，在整个纳入期间（2015-2020年），FLOT方案并非标准治疗方案。

在HER2阳性GE-ADK的围手术期化疗中加用曲妥珠单抗已在II期研究中显示出有前景的疗效，但生存数据的分析一直受到众多偏倚的限制。在本研究中，曲妥珠单抗联合FOLFOX或TFOX治疗，随后进行手术，18个月DFS率为80.4%。与非随机前瞻性II期NEOHX试验的结果相比，结果是一致的，令人鼓舞的。在该试验中，36例局部GE-ADK患者接受了围手术期曲妥珠单抗和XELOX联合治疗，18个月的DFS率为71%。Hofheinz等人根据FLOT4的现有经验和约16%的pCR率，重点关注病理缓解。他们进行了一项多中心II期研究，在这项研究中，56例晚期HER2阳性GE-ADK患者接受了围手术期FLOT方案与曲妥珠单抗的联合治疗（H1 pCR≥20%）。最终pCR率为21%（TRG 1-2级为46%），3年OS为82%。本研究结果与他们的一致，pCR（TRG 1）病理缓解（TRG 1-2）率分别为10%和42%。然而，由于缺乏HER2过表达的特异性病理编码，并且化疗软件中缺乏分期信息（用于区分局部晚期和转移性），研究者无法识别研究期间在参与中心接受曲妥珠单抗治疗的所有局部晚期HER2阳性GE-ADK患者。这可能使本研究结果有偏倚（高估了肿瘤学结果，低估了副作用），因为参与研究的患者随后接受了手术。在另一项随机II期试验中，对HER2阳性局部GE-ADK患者围手术期给予两种抗HER2治疗（曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合FLOT vs单独FLOT）的疗效进行了评估。然而，由于HER2的双重失活未能像JACOB试验那样证明其在转移性肿瘤中的优越性，因此该试验提前结束。与之前的研究相似，本研究中抗HER2治疗提高了pCR（35% vs 12%；p=0.02）和分期降期率（yp T0-1：43% vs 27%；yp N0：68% vs 39%）。然而，尽管有趋势，但在DFS（2年率70% vs 54%）和OS（2年率84% vs 77%）方面未观察到显著获益。

根据肿瘤部位比较病理数据可提供预后信息。由于需要较大的群体规模，通常需要汇集胃部和交界处肿瘤。然而，这可能导致偏倚，因为这些肿瘤可能不会以同样的方式进化。III期NRG-RTOG 1010试验在194例局部HER2阳性食管ADK患者中研究了在围手术期放化疗（紫杉醇和卡铂）的基础上加用曲妥珠单抗，该试验的不良生存结果支持这一部位耐药性较高的假设。在本研究中，大多数良好的组织学反应（TRG1-2）记录在胃部（56% vs GE交界处33%）。此外，HER2在GE交界处的手术标本中持续表达的比例更高。

在本研究中，43%的HER2阳性肿瘤在术前接受曲妥珠单抗治疗后出现HER2缺失。这与在HER2阳性乳腺癌中观察到的比例一致。20%-70%的GE-ADK存在HER2瘤内异质性。本研究数据显示，曲妥珠单抗暴露后有43%的客观阴性转变，这与之前报告的这些发生率一致。前瞻性观察性GASTHER3研究比较了48例接受曲妥珠单抗治疗的HER2阳性转移性GE-ADK患者基线和进展后的活检。30%的HER2阳性患者在进展后出现HER2阴性转变，并伴有HER2表达异质性增加。已有研究在局部GE-ADK患者中对不使用曲妥珠单抗的新辅助化疗后的HER2状态进行了研究。比较218例配对活检和手术标本的HER2表达情况。无论患者是否接受新辅助化疗，总体一致率均达到94%。这些结果支持新辅助化疗未导致HER2缺失这一事实，与基于曲妥珠单抗的方案相反。关键问题是抗HER2治疗后的阴性HER2表达是否为良好预后的生物标志物？在本研究中，HER2持续表达似乎与较差的平均DFS（19个月vs 30个月）和OS（19个月vs 30个月）、GE交界处位置（79%）和可能的耐药机制相关。

缺乏曲妥珠单抗的系统性辅助治疗可能会使本研究的生存结果发生偏倚，尤其是对于HER2阳性组。由于肿瘤异质性的风险和HER2检测的技术可靠性，目前局部乳腺癌HER2表达不一致的标准治疗是继续使用曲妥珠单抗作为辅助治疗。在相同的治疗方案下，优化局部GE-ADK术后适合曲妥珠单抗治疗患者的选择可能是改进辅助治疗策略的有趣视角。在本病例系列中，只有16例患者接受了曲妥珠单抗联合辅助化疗，这可能是由于曲妥珠单抗未被批准用于辅助治疗。因此，根据辅助治疗和手术标本的HER2状态对复发率进行比较是不可能的。

本研究报告的III/IV级不良事件（23%）少于其他研究。在NEHOX试验中，5例患者（14%）发生了与治疗相关的严重不良事件，只有31例患者接受了手术。在FLOT4试验中，在FLOT组中，25%的患者因毒性住院，中性粒细胞减少是申报最多的不良事件，III/IV级中性粒细胞减少的发生率为51%，而在本队列中为10%。同样，在Hofheinz等人开展的多中心II期研究中，FLOT方案导致了不良事件的严重风险，III/IV级不良事件（腹泻18%和中性粒细胞减少47%）的发生率达到92%。这一差异可以通过以下事实来解释：大多数患者接受了FOLFOX，而不是FLOT或TFOX。尽管如此，本研究的回顾性数据和其他试验报告的数据之间仍有很大差距，这可能是由于本分析中的研究数据缺失。需要强调的是，本研究只纳入了接受二次切除的患者。这一点清楚地表明本研究存在偏倚，因为患者选择标准可能导致了III/IV级毒性的较低发生率。有重度毒性的患者接受手术的频率可能较低，这可能影响了结果。

鉴于这些考虑，本研究提供了关于这一问题的新的有贡献的数据，其中包括现实生活中长期的中位随访，以及肿瘤位置和HER2状态的首次划分。然而，必须记住，本研究属于回顾性研究，不同组的有效性有限，并且存在许多其他偏倚。需要更有力的试验，如正在进行的INNOVATION随机II期试验（250例GE-ADK HER2+患者），该试验评估了不同的化疗方案联合或不联合曲妥珠单抗。更重要的是，寻找围手术期抗HER2疗效的预测生物标志物，探索抗HER2治疗耐药的分子机制，从而更好地选择符合条件的患者进行个体化治疗。正在进行中的III期Keynote-811试验的初步结果显示，在化疗联合曲妥珠单抗方案的基础上加用抗PD-1抗体是一种有希望提高晚期患者疗效的方法。

研究结果表明，围手术期曲妥珠单抗在HER2阳性GE-ADK癌患者中很有前景，18个月DFS率为80%。应在更大规模的随机临床试验中研究将曲妥珠单抗添加到最常使用和最耐受的化疗中。此外，基于新辅助治疗后HER2表达的持续性，在辅助治疗中继续使用曲妥珠单抗值得进一步评估。最后，预后因素，如生物标志物和/或解剖特征，可能有助于我们针对不同患者的个体化治疗。

参考文献：

Frydman AE, Drouillard A, Soularue E, et al. Addition of trastuzumab to perioperative chemotherapy in HER2-positive gastroesophageal adenocarcinoma patients: A multicenter retrospective observational AGEO study. Dig Liver Dis. 2024;56(1):198-205. doi:10.1016/j.dld.2023.06.007