一文读懂：近期阿尔茨海默病重要研究成果汇总
2017-02-21 MedSci MedSci原创
阿尔茨海默病是一种起病隐匿的渐进性发展的神经系统退行性疾病。临床初症状表现为记忆力下降、日常生活能力产生障碍，最终将卧床不起、大小便失禁，完全需要依赖家人的照顾，病因迄今未明。据估计，我国现有1000多万老年性痴呆患者，数量居全球之首，占全球总患者的1/4，而且每年平均有30万新发病例。这里梅斯小编整理了近期关于阿尔茨海默病的研究进展于大家分享。【1】Neurology：家族性阿尔茨海默病的多
阿尔茨海默病是一种起病隐匿的渐进性发展的神经系统退行性疾病。临床初症状表现为记忆力下降、日常生活能力产生障碍，最终将卧床不起、大小便失禁，完全需要依赖家人的照顾，病因迄今未明。据估计，我国现有1000多万老年性痴呆患者，数量居全球之首，占全球总患者的1/4，而且每年平均有30万新发病例。这里梅斯小编整理了近期关于阿尔茨海默病的研究进展于大家分享。
近日，神经病学领域权威取杂志Neurology上发表了一篇研究文章，研究人员旨在探讨遗传风险评分（GRS）与家族性迟发性阿尔茨海默病之间的相关性，并且探究该疾病影响家族遗传的预测价值。
研究人员使用的数据来自于国家晚发性阿尔茨海默病老龄遗传学计划研究所（国家老龄化研究所–晚发型阿尔茨海默病家族研究），研究人员采用混合回归模型评估了家族性迟发性阿尔茨海默病与以之前与家族性迟发性阿尔茨海默病相关的单核苷酸多态性为基础的GRS之间的相关性。研究人员采用加权和非加权评分来效仿来自于文献估计的相关性。在二次模型中，研究人员调整了APOEε4等位基因存在的后续模型，并且进一步验证了APOEε4和GRS之间的相互作用。研究人员在被家族性迟发性阿尔茨海默病影响的家族遗传加勒比拉美裔队列中建立了一个类似的GRS通过选择相同的区域内具有最强P值的SNP。
在NIA-家族性迟发性阿尔茨海默病家庭中，GRS明显与家族性迟发性阿尔茨海默病存在相关性（比值比为1.29；95%可信区间为1.21-1.37）。调整ApoEε4后研究结果没有改变。在加勒比拉美裔家庭中，GRS也可以显著预测家族性迟发性阿尔茨海默病（比值比为1.73；1.57-1.93）。在两个队列中，较高的分数均与发病年龄较低有关。
由此可见，高GRS增加了家族性迟发性阿尔茨海默病的风险，并且和较低的发病年龄有关，无论其民族。
近日，神经病学领域权威取杂志Neurology上发表了一篇研究文章，研究人员旨在探讨绝经后激素治疗（HT）和阿尔茨海默病（AD）之间的关联。
研究人员采用来自于库奥皮奥的骨质疏松症的危险因素及防治研究的二十年随访数据进行分析。研究人员将自我填写的调查问卷发送到所有从1989年到2009年期间居住在库奥皮奥省年龄在47岁-56岁的女性，并且每隔五年进行一次。HT的登记信息从1995年可用。根据DSM-IV和国家神经、语言障碍研究所和卒中-阿尔茨海默病及相关疾病协会的标准，可能的AD病例是通过专业的报销登记中心进行确认（1999年-2009年）。研究对象包括8195名女性（227例参与者发生AD）。
研究人员发现在注册为基础和自我报告的数据中都有绝经后雌激素的使用与AD风险不相关（风险比/ 95%可信区间分别为0.92/0.68-1.2，0.99/0.75-1.3）。长期自我报告的绝经后HT与降低AD风险相关（0.53/0.31-0.91）。任何医院出院登记中诊断为痴呆症人群中也得到了类似的结果。
由此可见，该研究的结果并不支持绝经后HT的使用和AD或痴呆之间存在保护效应的关系，虽然该研究在那些自我报告的长期使用HT的参与者中观察到了降低的AD风险。
两项观察试验性药物idalopirdine（Lundbeck制药）治疗阿尔茨海默病（AD）症状的试验宣告失败。9月份Lundbeck制药公司宣布，评估idalopirdine治疗轻度至中度AD患者的首个3期试验（STARSHINE）显示出阴性结果。虽然试验结果表明这种药物是安全的，且耐受性良好，但未达到主要疗效终点。
另外两项研究，STARBEAM和STARBRIGHT也出现了同样的情况。“这三个临床研究都没有证实2期研究中的阳性结果。”该公司指出。
Idalopirdine是一种5-HT6拮抗剂。不过，辉瑞制药去年宣布其自己研发的5-HT6拮抗剂（PF-5212377）2期试验结果也为阴性。
去年7月份Lundbeck制药宣布，基于有希望的2期试验数据，FDA已经授予这种药物快速审查资格，但3期试验却失败了。STARSHINE对两种剂量的研究药物进行评估。但当加入多奈哌齐后，与安慰剂比较，两种剂量的idalopirdine治疗与AD评估量表-认知子量表（ADAS-cog）总得分下降（主要终点）之间都无显着关联。次要终点与安慰剂也无显着差异。2期试验数据非常鼓舞人心，但遗憾的是，这些数据未能在3期试验中复制。
在一项新近报告的试验中，STARBEAM纳入858例患者，对安慰剂和两种剂量的药物（作为多奈哌齐的辅助治疗）疗效进行评估。
STARBRIGHT纳入758例患者，也对安慰剂和两种剂量的药物（作为基础治疗乙酰胆碱酯酶抑制剂的辅助疗法）疗效进行观察。主要终点为基线和24周时ADAS-cog总得分的显着改变，但两种剂量药物均未达到。
近日，瑞典隆德大学的一项研究表明，肠道细菌可以加速阿尔茨海默病的发展。这项发表于Scientific Reports上的研究结果为预防及治疗阿尔兹海默症提供了新的可能。
APP转基因小鼠与野生小鼠具有不同的肠道菌群组成
在动物实验中，研究人员通过测序细菌16S rRNA发现，与对照小鼠相比，阿尔茨海默病模型小鼠（淀粉样前体蛋白APP转基因小鼠）具有不同的肠道细菌组成。因此，研究人员构建了无菌的APP转基因小鼠，以进一步探究肠道细菌与该病之间的关系。研究人员发现，与对照组相比，无菌小鼠脑中β-淀粉样蛋白斑块数量明显更少。而神经元中β-淀粉样蛋白的聚集是阿尔茨海默病的一个典型病理特征之一。
为了理清肠道菌群与阿尔茨海默病发病之间的联系，研究人员分别将健康小鼠和阿尔兹海默症模型小鼠的肠道细菌转移到无菌小鼠中，发现被转移患病小鼠来源的肠道细菌的小鼠大脑中出现更多的β-淀粉样斑块。
“我们的研究是独一无二的，它显示了肠道细菌和阿尔茨海默病之间的直接因果关系。令人惊讶的是，完全缺乏细菌的小鼠大脑中的淀粉样蛋白斑更少。”本文的研究人员FridaF？kH？llenius说。
“这项结果意味着，我们现在可以开始寻找预防或延迟阿尔茨海默病发生及发展的方法。我们认为这是一个重大突破，因为我们以前只能提供缓解症状的抗逆转录病毒药物。”
近期发表在JAMA Neurol上的一项新的研究表明，脑铁水平可预测携带有ApoEε4等位基因的阿尔茨海默病（AD）患者的疾病进展。
来自澳大利亚的研究人员利用阿尔茨海默病神经影像学倡议（Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative ，ADNI）数据库进行了一项研究。
在这项研究中，研究人员分析了脑脊液水平的淀粉样β1-42（Aβ1-42），tau蛋白，载脂蛋白E（ApoE），铁蛋白，H因子（炎症指标）、血红蛋白（贫血标准），参与者的认知性能通过雷伊听觉言语学习测验(RAVLT)和阿尔茨海默病评定量表-认知部分量表（ADAS-Cog13）评定。
分析发现，认知正常的参与者中，铁蛋白水平与认知功能减退相关（RAVLT：β=-1.58，P =0.004；ADAS-Cog13：β=0.11，P = 0.01）。根据ε4基因将认知正常的个体进行分类后发现，在携带有ApoEε4等位基因的参与者中，铁蛋白水平与认知功能减退相关密切相关（RAVLT：β=-1.4，P＜0.001；ADAS-Cog13：β=0.09，P =0.02）。ApoEε4等位基因表达的人群有较高的认知功能减退风险，虽然并不是所有的该类人群都会出现认知功能减退。
研究人员认为：脑脊液中的铁蛋白水平是一个预测携带ApoEε4等位基因者未来疾病进展的优秀生物标志物。而且铁蛋白的作用远远大于既定的生物标志物——tau蛋白和β淀粉样蛋白。测量脑铁可以用来预测阿尔茨海默病的疾病进展，通过降低脑铁水平来减缓疾病进程或可成为一种新的AD治疗方式。
12/15-脂氧合酶是阿尔茨海默病病人体内表达升高的一种酶，用这种酶的一种抑制剂治疗阿尔茨海默病小鼠模型可以逆转小鼠的认知下降和神经病理学表现，在小鼠已经建立起类似阿尔茨海默病的症状以后仍然可以观察到治疗效果。相关研究结果发表在国际学术期刊Biological Psychiatry上。
研究人员在该研究中使用了一种三转基因小鼠模型来表现类似阿尔茨海默病的症状，包括认知下降，Aβ和Τau毒性蛋白造成的神经病理学特征。他们之前已经发现利用12/15-脂氧合酶的抑制剂PD146176进行早期干预可以防止小鼠出现上述症状。为了在研究中更加接近真实世界的情境，研究人员在小鼠1岁已经出现认知损伤和神经病理学特征以后对小鼠进行了药物治疗。
研究结果表明未接受药物治疗的小鼠正如预期的一样表现出学习和记忆的损伤，而接受三个月PD146176这种抑制剂治疗的三转基因小鼠在记忆检测实验中与正常小鼠没有区别。研究人员还在相同的小鼠体内发现PD146176治疗能够显著降低Aβ和不溶性tau蛋白的水平。抑制12/15-脂氧合酶可以激活自噬过程，而tau蛋白水平下降与自噬过程的激活有关，这表明PD146176这种抑制剂可能通过重新激活神经元细胞内的自噬机制来清除积累的tau蛋白。
这些结果表明通过药物抑制12/15-脂氧合酶能够逆转学习和记忆损伤，降低Aβ和tau造成的神经病理学特征，即使是在老年小鼠已经建立起疾病症状以后也可以表现出治疗效果。这项研究对于阿尔茨海默病治疗药物的开发有重要的转化价值。
近日，神经病学领域权威杂志Neurology上发表了一篇来自亚特兰大乔治亚理工学院心理系的Gilda E. Ennis博士及其研究团队的文章，旨在探讨长期的皮质醇测量是否能够预测阿尔茨海默病发生的风险。
研究人员采用前瞻性纵向研究来探讨皮质醇失调是阿尔茨海默病的风险相关。参加者来自巴尔的摩衰老纵向研究（BLSA），并且在平均间隔为10.56年的时间内提交了多个24小时尿样品。研究者测定了尿标本中游离皮质醇（UFC）和肌酐（Cr）水平，并计算UFC/Cr比值来对UFC进行标准化。测量皮质醇的调节，研究者采用了个人UFC/Cr水平（即，个人平均值）、随着时间而变化的UFC/Cr变化值（即，个人斜率）以及UFC/Cr变异性（即，个人变异系数）。研究人员采用Cox回归评估了UFC/Cr测量能否预测阿尔茨海默病的风险。
研究者发现UFC/Cr水平和UFC/Cr变异性，但不是UFC/Cr斜率，在阿尔茨海默病的发病前平均2.9年的时间里是阿尔茨海默病发生风险的显著预测因素。升高的UFC/Cr水平和UFC/Cr变异性分别导致阿尔茨海默病发生风险增加1.31和1.38倍。在敏感性分析中，增加的UFC/Cr水平和UFC/Cr变异性可以预测阿尔茨海默病发病前6年时间里是增加的阿尔茨海默病发生风险。
由此可见，皮质醇失调表现为高水平的UFC/Cr比值和UFC/Cr变异性，它可调节阿尔茨海默病的临床表现或是作为阿尔茨海默病的临床前标记。
近日，来自麻省理工学院（MIT）皮考尔学习与记忆中心的研究小组在Nature杂志上发表了一项令科学家们兴奋不已的研究，他们仅用特定频率闪烁的LED灯，就大大减少了阿尔茨海默病模型小鼠视觉皮层中的β-淀粉样蛋白斑。通过激发γ脑电波，研究人员不仅能抑制大脑β-样淀粉蛋白斑块的产生，还可以促进小胶质细胞清除β-样淀粉蛋白斑块。
不过，研究人员表示，这种治疗方法是否可以应用于人类，还需要进一步研究。一旦成功，该疗法的应用潜力将十分巨大，因为这是一种无创的、容易开展的治疗方法。
大脑活动时，许多神经元同步放电就可以产生脑电波。根据频率的不同，这些脑电波被划分为不同波段，包括α、θ、β和γ波。γ波的频率在25-80Hz之间，与注意力、认知和记忆力等大脑功能密切相关。此前的研究表明，阿尔茨海默病患者往往出现γ波受损症状。
近日，来自东北俄亥俄医科大学（NEOMED）的研究人员利用阿尔茨海默病小鼠模型，发现早期骨丢失和大脑退化之间存在某些关联，由此或可较好的解决上述问题，其研究结果已发表于 Journal of Alzheimer's Disease。
研究人员发现阿尔茨海默病患者更常见于骨密度降低以及由此导致的骨质疏松患者中，而且骨异常常在阿尔茨海默病发病之前出现，但是关于此关联的机制目前尚未清楚。
研究人员评估了htau小鼠在出现明显tau异常前后其骨密度的变化。结果发现，与正常小鼠相比，htau小鼠的骨密度明显降低，尤其是雄性tau小鼠，其骨密度降低更明显。
进一步对htau小鼠检查发现，脑干中背缝神经核（DRN，调节成人骨骼的关键结构）中的重要细胞发生改变。DRN同时也是产生到脑产生5-羟色胺的主要区域。
此外，研究人员还发现htau小鼠4个月龄时其大脑相同的区域沉积更高水平的tau蛋白。
最后研究人员总结道，其结果表明，阿尔茨海默氏症的小鼠模型中，骨密度的降低早于大脑退行病变，且tau蛋白的变化发生在脑干中产生5 -羟色胺的细胞中。
仍需进一步的研究以探究在类早期阿尔茨海默氏病患者中骨丢失与5 -羟色胺产生减少的分子机制。
一直以来，很多人都将阿尔茨海默病叫做老年痴呆，一是因为阿尔茨海默病患者以65岁以上的老年人为主，二是因为阿尔茨海默病在老年痴呆中占的比例相当大。所以很多时候，老年痴呆俨然已经成了阿尔茨海默病的代名词。
然而，关于阿尔茨海默病开始的时间，学界却一直莫衷一是。有研究表明，导致阿尔茨海默病的β淀粉样蛋白在症状出现之前的30年左右(1)，就已经开始形成并富集了。这样算来，大部分患者大脑开始产生β淀粉样蛋白的时间大概在35岁左右。
近期，来自加拿大不列颠哥伦比亚大学（University of British Columbia）的宋伟宏教授团队和重庆医科大学附属儿童医院的李廷玉教授团队，在阿尔茨海默病开始的时间这个问题上，有了最新的惊人发现：如果胎儿或新生儿没有获得足够的维生素A，导致阿尔茨海默病的生物化学反应可能在婴儿还在子宫内或刚出生后就开始了。他们的这一重要研究成果刊登在神经学领域的著名期刊《Acta Neuropathologica》上。
作者：MedSci
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