是敌是友？Cell论文揭示中性粒细胞在癌症中的双重命运，为癌症免疫治疗开辟新道路

长期以来，癌症——作为“众病之王”一直是医学领域的一道难以攻克的天堑。所幸，近年来，癌症免疫疗法的兴起为广大癌症患者带来新的希望。这类前沿疗法是通过激活癌症患者的免疫系统并促使其自行清除肿瘤。

遗憾的是，虽然癌症免疫疗法已被证实可以引起持久的抗肿瘤反应，但仅对少数一部分患者有效。这一现象表明，人体中必然存在一些影响癌症免疫疗法的关键因素没有被发现。

2023年3月30日，瑞士日内瓦大学、美国哈佛医学院和路德维希癌症研究所的科学家在 Cell 期刊发表了题为：A neutrophil response linked to tumor control in immunotherapy（免疫治疗中与肿瘤控制相关的中性粒细胞反应）的研究论文。

该研究分析了中性粒细胞在癌症免疫治疗中的作用，发现中性粒细胞在癌症中的作用不止一种。根据其表面的分子标记，这些中性粒细胞既可以促进肿瘤的生长，也可以抑制肿瘤的进展。因此，通过改变这些分子标记，中性粒细胞可以成为抗肿瘤免疫的重要参与者，增强癌症免疫疗法的疗效并确保治疗的成功。

中性粒细胞是血液中最丰富的免疫细胞，在感染或损伤中非常有用，因为它可以迅速动员到受感染的区域并释放抗菌因子。然而，在癌症的背景下，它们的存在通常是坏消息，因为它们促进血管化和肿瘤进展。

值得注意的是，最近的高维单细胞分析显示，循环中性粒细胞和肿瘤浸润中性粒细胞在转录组和表面蛋白表达水平上表现出异质性。这种异质性提出了一个问题——在肿瘤中存在的、表型不同的中性粒细胞是否具有相反的功能活性？这些肿瘤浸润中性粒细胞是否具有意想不到的抗肿瘤功效？

为了了解中性粒细胞在癌症中的确切作用，研究团队在患有肺癌或结直肠癌的荷瘤小鼠中进行了癌症免疫治疗，并观察了中性粒细胞的变化。结果发现，在对治疗反应良好的荷瘤小鼠中，中性粒细胞的数量显著增加。

在治疗成功的背景下，中性粒细胞在肿瘤中积累

这一结果与此前已知的中性粒细胞在癌症中的作用相矛盾，这也促使研究团队进一步发掘其中的原因。于是，研究团队设计了新的实验方案来比较成功和不成功的癌症免疫疗法，然后更详细地分析感兴趣的单个细胞。

研究团队发现，在荷瘤小鼠中，免疫治疗诱导的中性粒细胞获得了干扰素基因。相同的情况也在癌症患者被观察到，并且似乎对治疗的成功与否至关重要——中性粒细胞中干扰素反应转录因子IRF1的缺失将导致免疫治疗失败。此外，中性粒细胞反应还依赖于抗肿瘤免疫的关键成分，包括BATF3依赖性人树突状细胞、IL-12和IFNγ。

免疫治疗诱导的中性粒细胞获得干扰素刺激的基因特征

进一步分析显示，中性粒细胞实际上比之前认为的要多样化得多，并携带不同的标记物，其中一些带有特殊分子标记的中性粒细胞具有抗肿瘤功效。更重要的是，当研究人员阻断这些特定中性粒细胞的反应，治疗的好处就会消失。

这些结果表明，在与肿瘤的相互作用上，中性粒细胞可以分为两类——亲肿瘤和抗肿瘤。有意思的是，抗肿瘤中性粒细胞似乎还与抗细菌感染或修复伤口的中性粒细胞一样具有强大的细胞毒性，即破坏其他细胞的能力。因此，它们产生和释放细胞毒性分子的能力可能具有抗肿瘤治疗意义。

免疫治疗诱导的中性粒细胞表现出独特的表型和成熟状态

论文通讯作者 Mikael J. Pittet 教授表示：中性粒细胞先在骨髓中产生，然后在血液和组织中循环。因此，亲肿瘤或抗肿瘤中性粒细胞的命运似乎已经在骨髓中决定了。从这一点来看，如果我们能操纵这一过程，那是否就能训练出一个对抗肿瘤的强大军队呢？

研究模式图

总而言之，这项发表在 Cell 的最新研究证明，中性粒细胞具有异质性，一些特殊类型的中性粒细胞具有强大的抗肿瘤功能。这些有希望的结果表明，中性粒细胞可以被动员起来对抗癌症，使目前的癌症免疫疗法更加有效，为新的治疗方法开辟了道路！

论文链接：

www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00210-6