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全文收起 #肿瘤#《柳叶刀·肿瘤学》：不愧是抗癌明星！与化疗相比，化疗+曲妥珠单抗治疗可将早期HER2阳性乳腺癌的复发和死亡风险降低约三分之一原创奇点糕奇点肿瘤探秘前天图片人类历史上首个癌症靶向治疗药物曲妥珠单抗，真不愧是“抗癌明星”。近日，早期乳腺癌试验者协作组（EBCTCG）在顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》上发表一项荟萃分析结果。这项纳入7项随机对照临床试验，涉及13864名早期HER2阳性乳腺癌患者的荟萃分析表明：与单纯化疗相比，化疗联合曲妥珠单抗治疗可将乳腺癌的复发风险和死亡风险减少约三分之一，且复发和死亡风险降低比例不受肿瘤大小或患者特征的影响[1]。图片论文首页截图早期乳腺癌中大约10-20%患者为HER2扩增，在缺少抗HER2治疗时代，HER2扩增提示肿瘤侵袭性更高，患者复发和死亡风险增加[2]。曲妥珠单抗是第一个靶向HER2蛋白胞外段的IgG1单克隆抗体，与化疗联用可显著提高晚期HER2阳性乳腺癌患者无进展生存期和总生存期。多个临床试验结果也提示，早期HER2阳性乳腺癌患者也可从曲妥珠单抗联合化疗中显著获益。因此，曲妥珠单抗联合化疗现在是转移性和早期HER2阳性乳腺癌的标准治疗方案。然而，HER2扩增水平，肿瘤特征如激素受体状态等因素对曲妥珠单抗治疗的影响尚不清楚。基于此，早期乳腺癌试验合作组（EBCTCG）进行了一项荟萃分析，旨在评估曲妥珠单抗治疗早期乳腺癌时影响复发和死亡风险的因素。这项荟萃分析一共纳入7项随机对照临床试验（FinHER，NSABP B-31，NCCTG N9831，HERA，PACS 04，BCIRG 006，NOAH），共13864名早期HER2阳性乳腺癌患者。这些患者在2000年2月至2005年12月期间被随机分配接受化疗联合曲妥珠单抗或单独接受化疗，治疗平均持续时间为14.4个月，中位随访时间为10.7年。主要结局为乳腺癌复发、乳腺癌死亡、无复发死亡、全因死亡。图片纳入该研究的7项临床试验患者基线特征注：NOAH试验除了在手术后给予曲妥珠单抗辅助治疗外，还给予含曲妥珠单抗的新辅助化疗，其余所有试验均在手术后给予化疗和曲妥珠单抗。在所有试验中，激素受体阳性疾病均推荐内分泌治疗。总的来看，相比单独化疗，曲妥珠单抗联合化疗使乳腺癌复发风险下降了34%（RR 0.66，p<0.0001），乳腺癌死亡率下降了33%（0.67, p<0.0001）。绝对风险上，曲妥珠单抗使10年复发率下降了9.0%（p<0.0001），10年乳腺癌死亡率下降了6.4%（p<0.0001)，10年全因死亡率降低了6.5%（p<0.0001）。具体分析复发部位发现：相比单独化疗，曲妥珠单抗联合化疗使远处复发风险降低了37%（RR 0.63），局部复发降低了28%（RR 0.72），但并没有降低对侧乳腺癌的复发（RR 0.93）的风险，也没有降低脑转移（作为第一个远处复发部位）发生风险（RR 0.91，p=0.40）。分析复发时间发现：随着时间延长，曲妥珠单抗联合化疗和单独化疗组的乳腺癌复发率差距逐渐缩小。具体来看，第0-1年复发风险降低47%（RR 0.53），第2-4年降低37%（0.73 )，第5-9年降低20%（0.80）。由于这个荟萃分析中的大多数试验使用曲妥珠单抗治疗的时间为12个月，这或许提示延长曲妥珠单抗治疗仍能获益的可能性。然而，在HERA试验中，曲妥珠单抗使用2年和使用1年的10年无病生存率并没有差异（HR 1.02）[3]。不过，在曲妥珠单抗治疗2年后改用另一种抗HER2药物奈拉替尼继续使用1年后，对比安慰剂可显著提高HER2阳性患者无侵袭性疾病生存期（HR 0.73，p=0.0083）。图片曲妥珠单抗联合化疗对比化疗复发情况（远处、局部、对侧乳腺）森林图患者临床病理特征方面：曲妥珠单抗降低复发的风险不因年龄、BMI、曲妥珠单抗治疗持续时间或传统组织病理学特征（包括肿瘤大小、淋巴结状态、肿瘤分级或组织学亚型）发生变化。对于在3项试验中可获得HER2/CEP17荧光原位杂交结果的，HER2/CEP17比值小于2.0仍可以从曲妥珠单抗中获益，但是从曲妥珠单抗中获益并没有随着HER2/CEP17比值增加而增加。淋巴结状态亚组中，无论淋巴结转移数目多少均能从曲妥珠单抗中获益，但是淋巴结转移数目较多的患者5年复发绝对风险降低更多（N0：5.7%；N1-3：6.8%；N4+：10.7%）。曲妥珠单抗与化疗同时给药，与化疗结束后再序贯曲妥珠单抗的复发风险的降低没有显著差异（同步给药：RR 0.61；序贯给药：RR 0.69）。在分析肿瘤激素受体状态时发现：曲妥珠单抗在降低ER阴性和ER阳性复发风险比例上相似（RR 0.62vs 0. 67）。ER阴性前2年复发率高于ER阳性癌症，但在第5-9年中，ER阳性者高于ER阴性者。死亡风险上，曲妥珠单抗使ER阴性乳腺癌患者死亡绝对风险降低了6.9%，ER阳性患者降低了5.1%。与ER阳性、PR阳性肿瘤相比，曲妥珠单抗降低ER阳性、PR阴性患者复发风险的作用更强（RR 0.55 vs 0.76）。图片亚组分析结果森林图总的来说，该研究结果表明：对于早期HER2阳性乳腺癌患者，辅助化疗中加入曲妥珠单抗治疗可将乳腺癌的复发风险和死亡风险减少约三分之一，且复发和死亡风险降低比例不受肿瘤大小或患者特征的影响。值得注意的是，在HERA和NSABP B-31两项试验中，有大量对照组患者交叉到曲妥珠单抗组，所以实际上曲妥珠单抗组的获益可能会更大。近年来，抗HER2治疗也有了很多进展，拉帕替尼、奈拉替尼、帕妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗以及DS-8201等，极大丰富了抗HER2治疗的手段。帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗，即双靶抗HER2辅助治疗已经证实优于曲妥珠单抗单靶[4]。在KATHERINE试验中，新辅助化疗加曲妥珠单抗后有残留疾病的患者中，改用恩美曲妥珠单抗也比继续使用曲妥珠单抗更加有效[5]。总的来说，抗HER2治疗显著改善了HER2阳性早期乳腺癌患者预后，从过去的单靶到曲帕双靶，再到现今抗体偶联药物（ADC）也开始绽放异彩。抗HER2，一直在进步！