Mol Syst Biol：药物筛选结合CRISPR技术提高抗癌药物疗效

2020-07-13 Lauren 转化医学网

抗癌药物Crispr技术

导言：CRISPR来自微生物的免疫系统，是生物科学领域的游戏规则改变者，这种突破性的技术通过一种名叫Cas9的特殊编程的酶发现、切除并取代DNA的特定部分。该技术具有非常精准、廉价、易于使用，并且功能

导言：CRISPR来自微生物的免疫系统，是生物科学领域的游戏规则改变者，这种突破性的技术通过一种名叫Cas9的特殊编程的酶发现、切除并取代DNA的特定部分。该技术具有非常精准、廉价、易于使用，并且功能强大等特点。

一项新的研究为了解抗癌药物在分子水平上的作用提供了最全面的分析。英国韦尔科姆基金会桑格研究所（Wellcome Sanger institute）、欧洲分子生物学实验室（EMBL）的欧洲生物信息学研究所和阿斯利康制药的科学家们结合了药物反应数据和CRISPR基因筛查，调查了数百种癌细胞，以便更好地准确了解药物如何靶向癌细胞。

在7月6日发表在《分子系统生物学》（Molecular System Biology）上的研究中，研究人员确认了397种药物中50%的作用机制。这种对支持药物反应的生物学机制的进一步理解将有助于更快、更有效地开发新的癌症药物，并使我们更接近癌症患者的精准治疗。

从历史上来看，药物开发的成功率一直很低，只有不到10%的预期化合物进入临床试验。

一种药物杀死癌细胞的确切机制，在分子水平上可能还不完全清楚，这意味着它可能不会像预期的那样发挥作用。当一种药物被设计成针对癌症细胞由于DNA基因改变而产生的特定弱点时，这一点就显得尤为棘手。有些药物针对多种蛋白质，对患者的毒性更大。另一些则没有足够的效力，不能有效地杀死癌细胞。


图解摘要

但近年来，一些新方法帮助提高了候选药物的成功率。癌症依赖图谱（Cancer Dependency Map）等项目已经从患者肿瘤中创建了癌症细胞模型的参考集合，这些模型可以在实验室中生长并在研究中广泛使用。这些细胞模型的一个用途是用于药理学筛选，即测试抗癌药物的活性，以确定特定癌症对特定化合物的敏感性。


药物敏感性数据集概述

另一项重大突破是CRISPR-Cas9技术的发展，该技术可以编辑癌细胞系中的基因，逐个关闭这些基因，以衡量它们对癌症存活的重要性。


CRISPR‐Cas9数据集概述

在这项新的研究中，研究人员首次将CRISPR-Cas9筛查与484个癌细胞系的397种独特抗癌化合物的药理筛查结合起来。化合物包括FDA批准的抗癌药物、临床开发的药物和早期开发的化合物。

通过搜索484个细胞系的两个数据集之间的关联，研究了药物敏感性与药物靶点的CRISPR敲出对应的程度。他们确定了865个药物反应和基因依赖之间的显著关联。


肿瘤细胞系中药物与CRISPR基因依赖的整合

来自韦尔科姆桑格研究所的伊曼纽尔·贡萨尔维斯（Emanuel Gonvalves）博士是这项研究的第一作者，他表示：“敲除一个基因的效果和抑制该基因产生的蛋白质的效果不一定是一回事。但是，当一个分子途径或功能与药物反应数据和CRISPR筛选数据相关联时，它使我们对药物如何在分子水平上起作用以及检测药物何时不起作用的能力有了更加清晰的认识。”

该研究小组能够确定这种药物是如何杀死50%的被测化合物中的癌细胞的。虽然大约有一半的药物的作用机制还不能确定，但这并不意味着这些化合物没有用。可能需要更多的知识才能完全理解在分子水平上它们是如何工作的。

这项研究还发现了一些令人惊讶的结果，比如乳腺癌细胞系中MCL1和MARCH5基因之间的联系。MCL1通常在人类癌症中发生改变，并与化疗耐药性和复发有关。在同时依赖于MARCH5和MCL1的乳腺癌细胞系中，针对MCL1蛋白设计抑制其活性的药物更有效。


最显著相关药物类别的代表性例子

EMBL欧洲生物信息学研究所的Aldo Segura-Cabrera博士表示，“充分理解相关的分子途径是理解为什么一种药物可能对一个病人的癌症有效而对另一个病人无效的关键。例如，在乳腺癌中，MARCH5和MCL1之间的关联表明了一种我们没有意识到的重要的分子关系。这进而帮助我们了解MCL1蛋白抑制剂的作用机制，以及这些药物在哪些癌症病例中会有效。”

对支持药物反应的生物机制和发生反应的基因组背景的更全面的理解，将有助于研究人员识别新的生物标记物，指导药物联合疗法和对抗癌症药物的耐药性。

这篇论文的资深作者、来自英国韦尔科姆基金会桑格研研究所的马修·加内尔（Mathew Garnett）博士说：“精准医疗的一个关键挑战是了解什么药物对特定患者最有效。关键的一步是真正了解一种药物是如何在细胞中起作用的，这可能是非常困难的。通过在这个范围内结合药理学和CRISPR筛查，它为我们提供了无与伦比的关于药物如何起作用以及癌症类型的见解。这项工作让我们更接近癌症的精准治疗。”

原始出处：

Emanuel Gon?alves, Aldo Segura‐Cabrera, Clare Pacini, et.al. Drug mechanism‐of‐action discovery through the integration of pharmacological and CRISPR screens. Mol Syst Biol (2020)16:e9405

作者：Lauren



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