《新英格兰杂志》：遗传性血管性水肿KLKB1基因的CRISPR-Cas9体内基因编辑疗法

遗传性血管性水肿(hereditary angioedema，HAE)是一种罕见的遗传性疾病，呈常染色体显性遗传，主要表现为反复发生的皮肤和黏膜水肿。文献报道患病率约1.5/100000，我国目前仍然缺乏流行病学数据。目前所知，HAE发病是由于 C1-INH、FXII、ANGPTI、PLG 基因突变，导致相应的蛋白质水平和(或)功能异常，进而引起缓激肽等水平增高，毛细血管扩张，最终导致水肿的发生。

尽管遗传性血管性水肿的发病率较低，但由于近半数患者可出现上呼吸道黏膜水肿引发室息而危及生命，因此对HAE的预防和治疗尤为重要。

NTLA-2002是一种基于成簇规律间隔短回文重复序列 (clustered regularly interspaced short palindromic repeats，CRISPR）相关蛋白9的体内基因编辑疗法，NTLA-2002靶向编码激肽释放酶B1(kallikrein B1，KLKB1)的基因，目标是终身控制血管性水肿单剂量后发作。

在国外研究团队进行的一项针对患有遗传性血管水肿成人NTLA-2002治疗1-2期试验的1期剂量递增试验部分中，以25mg、50mg或75 mg的单剂量给药。研究主要终点是NTLA-2002治疗的安全性和副作用，次要和探索性终点包括根据研究者确认的血管性水肿发作的药代动力学、药效学和临床疗效。

研究结果显示3名患者接受25 mg NTLA-2002治疗，4名患者接受50mg治疗，3名患者接受75mg治疗。在所有剂量水平下，最常见的不良事件是输液相关反应和疲劳。NTLA-2002给药后未观察到剂量限制性毒性作用、严重不良事件。

在基线和最新评估之间观察到总血浆激肽释放酶蛋白水平呈剂量依赖性降低，25mg组的平均百分比变化为-67%，50mg组的平均百分比变化为-84%，50 mg 组的平均百分比75毫克组变化为-95%。在基线和第1周至第16周（主要观察期）之间，每月血管性水肿发作次数的平均百分比变化在25mg组中为-91%，在50mg组中为-97%，在75mg组中为-80%。

在此项小型研究中，单剂量的NTLA-2002导致血浆总激肽释放酶水平呈现剂量依赖性的且持久的降低，并且没有观察到严重的不良事件。在探索性分析中，在所有剂量水平下均观察到每月血管性水肿发作次数减少。

参考文献：

[1] Longhurst HJ, Lindsay K, Petersen RS, Fijen LM, Gurugama P, Maag D, Butler JS, Shah MY, Golden A, Xu Y, Boiselle C, Vogel JD, Abdelhady AM, Maitland ML, McKee MD, Seitzer J, Han BW, Soukamneuth S, Leonard J, Sepp-Lorenzino L, Clark ED, Lebwohl D, Cohn DM. CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing of KLKB1 for Hereditary Angioedema. N Engl J Med. 2024 Feb 1;390(5):432-441. doi: 10.1056/NEJMoa2309149. PMID: 38294975.

[2] 支玉香,安利新,赖荷等.遗传性血管性水肿的诊断和治疗专家共识[J].中华临床免疫和变态反应杂志,2019,13(01):1-4.