Nat Commun：得冠心病了？基因知道降脂药对你有没有效果。
2021-10-22 haibei MedSci原创
最近，研究人员应用MR对药物靶点进行优先排序，以确定其与冠心病（CHD）的因果关系。
患者和人群中的全基因组关联研究（GWAS）利用基于人群的队列和病例对照研究，检验自然序列变异（基因型）与疾病风险因素、生物标志物和临床终点之间的关系。
孟德尔随机化（MR）分析的一个公认的作用是使用遗传变异（大部分是从GWAS中识别出来的）作为工具变量，来确定哪些疾病的生物标志物（如血脂，如低和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和甘油三酯（TG））可能与疾病终点（如冠心病；CHD）有因果关系。
研究人员已经表明，编码特定药物靶点的基因的变异，改变了靶点的表达或功能，可以作为一种工具来预测药物对同一靶点的作用效果。研究人员将MR的这种应用称为 "药物靶点MR "。
与全基因组生物标记MR相比，构成遗传工具的变体是从整个基因组中选择的，而在药物靶点MR分析中，变体是从感兴趣的基因或邻近的基因组区域中选择的，因为这些变体最有可能与编码蛋白的表达或功能有关（顺式作用）。全基因组生物标志物MR有助于推断生物标志物与疾病的因果关系，而药物靶点MR则有助于推断作用于编码蛋白的药物，无论是拮抗剂、激动剂、激活剂还是抑制剂，是否会改变疾病风险。
全基因组生物标志物MR研究验证了低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高对CHD风险的因果作用，支持了不同LDL-C降低药物类别的随机对照试验的结果。然而，已有研究对高密度脂蛋白胆固醇和TG在CHD中的作用还不够明确，对这些脂质部分的临床试验也似乎是矛盾的。
在CHD中，药物靶点的MR预计。
最近，研究人员应用MR对药物靶点进行优先排序，以确定其与冠心病（CHD）的因果关系。利用独立复制、共定位、蛋白质表达谱以及来自英国国家处方集和clinicaltrials.gov的数据，研究人员进一步对这些目标进行优先排序。
在与血脂（HDL-C、LDL-C和甘油三酯）相关的341个药物靶点中，研究人员对30个可能在预防或治疗CHD中引起有益影响的靶点进行了强有力的优先排序，包括NPC1L1和PCSK9，这是用于CHD预防的药物靶点。
此外，研究人员还讨论了如何将这种方法推广到其他目标、疾病生物标志物和终点，以帮助在药物开发过程中优先考虑和验证目标。
原始出处：
María Gordillo-Marañón et al. Validation of lipid-related therapeutic targets for coronary heart disease prevention using human genetics. Nature Communications (2021).
作者：haibei
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