杨红健教授：T-DM1上市有望实现Her-2阳性乳腺癌患者新辅助治疗的初心

对于局部晚期乳腺癌，新辅助治疗（NAT）是标准治疗。对于可手术乳腺癌的NAT，临床上哪些患者是可选，哪些患者是优选，而哪些患者又是必选，存在着明显的争议。随着分子分型指导下的分类NAT以及疗效评估指导下调整治疗方案的研究不断取得进展，特别是T-DM1在早期乳腺癌治疗中的应用横空出世，可手术乳腺癌NAT得到了更广泛的应用。

分子分型指导下的分类NAT基本解除了治疗过程中疾病进展的担忧

乳腺癌NAT按治疗药物的种类划分包括新辅助化疗、新辅助内分泌治疗、新辅助靶向治疗和新辅助免疫治疗，4类药物排列组合可以产生十几种模式。对不同的分子分型及亚型进行针对性的分类治疗可以使NAT中疾病进展的可能性从早先的5% 左右下降到可以忽略不计。

乳腺癌的分期和分型不但能判断预后，更重要的是为治疗决策提供依据。2011年St Gallen会议明确对分子分型在乳腺癌诊治上的应用达成初步共识，2018年起使用的AJCC乳腺癌分期率先把分子分型与传统解剖学的TNM分期整合在一起提出预后分期的概念，是肿瘤诊治历史上的伟大创举。腔面A型乳腺癌，我们选择新辅助内分泌治疗，还可以加上CDK4/6抑制剂，虽然pCR率不高，但客观缓解率和保乳率还是很高的。腔面B型Her-2阴性乳腺癌，单用新辅助内分泌治疗抑或新辅助化疗的敏感度均很有限，我们可以采用新辅助内分泌治疗同步新辅助化疗，或者新辅助内分泌治疗加上CDK4/6抑制剂，明显提高pCR率和客观缓解率。对于三阴性乳腺癌，可以再进行亚型的划分来选择更恰当的化疗方案如密集化疗、铂类或白蛋白紫杉醇的应用以及加用免疫治疗、PARP抑制剂等方法提高疗效。

对于HER-2阳性乳腺癌，单用新辅助化疗虽然也有一定的pCR率，已有大量的临床研究表明新辅助化疗与曲妥珠单抗的联合应用明显提高了pCR率。随着帕妥珠单抗的问世，NEOSPHERE等众多研究已表明使用曲妥珠单抗加帕妥珠单抗双靶联合化疗方案与曲妥珠单抗单靶联合化疗方案相比，进一步提高了pCR率，pCR率一般可达40-50%，个别亚组甚至达80%以上。2018年SABCS发布的在亚太人群中开展的PEONY研究，研究结果与NEOSPHERE研究一致，显示多西紫杉醇联合曲妥珠单抗组的pCR率为21.8%，而多西紫杉醇联合双靶组的pCR率增加了近1倍，为39.3%，两组间具备明显统计学差异，安全性分析提示双靶联合化疗安全可控，耐受性良好。所以双靶联合新辅助化疗已经成为HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗的标准。另外，对于HER-2阳性同时HR阳性的患者，考虑到化疗副作用的耐受性问题，妥妥双靶联合新辅助内分泌治疗加CDK4/6抑制剂的去化疗方案又是一个崭新的选择。

NAT的初心是改善早期乳腺癌患者的生存

乳腺癌的NAT是指未发现远处转移的乳腺癌，在计划中的手术治疗或手术加放疗的局部治疗之前，以全身系统性治疗作为乳腺癌的第一步治疗。NAT的初心是改善早期乳腺癌患者的生存。根据NAT不同阶段的疗效评估调整后续的治疗方案，有可能提高生存率

NAT的初心是改善早期乳腺癌患者的生存。早先因为NSABP B18试验的结果提示，同样方案的NAT与辅助治疗疗效是相当的，没有看到生存的优势，所以，只有把得到的明显提高保乳率的结果作为可手术乳腺癌NAT的主要目的。随着GeparTrio研究的结果提示根据中期疗效评估调整后续新辅助化疗方案显着改善无病生存（DFS）和总生存（OS），特别是CREATE-X研究和KATHERINE研究，分别针对HER-2阴性和HER-2阳性乳腺癌患者，为非病理学完全缓解（non-pCR）的早期乳腺癌设计在术后辅助治疗阶段追加卡培他滨或用T-DM1替代曲妥珠单抗的强化治疗方案，结果提示可以明显降低患者的复发和死亡风险，NAT又回到了她的初心——主要目的是为了改善早期乳腺癌患者的生存。

T-DM1：解决Non-pCR乳腺癌患者难愈之痛

CTNeoBC荟萃分析提示，NAT后达到pCR的患者总体生存率很好，而Non-pCR的患者长期生存明显劣于pCR患者。尽管双靶NAT明显提高了患者的pCR率，但治疗后仍然有约40%～60%的患者为Non-pCR。怎样制定后续加强治疗方案进一步降低这部分Non-pCR患者的复发风险呢？ 当此之时，T-DM1在早期乳腺癌中的应用应运而生。T-DM1其ADC结构决定了其高效、稳定、低毒的特点，作为首个乳腺癌领域的ADC类药物，目前刚刚在中国大陆获批上市，为HER-2阳性NAT后Non-pCR的高危复发风险患者带来了治愈希望。

T-DM1的优点来源于其ADC结构。T-DM1是由曲妥珠单抗、DM1（美坦辛衍生物）通过硫醚连接体偶联而成，每个曲妥珠单抗结合平均3.5个DM1分子。其中，曲妥珠单抗是经典的乳腺癌抗HER2药物，微管蛋白抑制药物DM1兼备极高毒性和极小选择性，提供强效的细胞毒作用，而硫醚连接体用于保持DM1的惰性状态，使药物结构稳定，避免靶外毒性。基于其特殊的结构，ADC药物T-DM1减少了对正常细胞的伤害，而且表现出的耐受性远胜于传统化疗药物，避免了传统化疗药常见的不良反应。总体而言，T-DM1耐受性良好，≥3级血小板减少发生率以及相关的出血发生率低，不良反应总体可控可管理。

T-DM1在HER-2阳性NAT后Non-pCR患者中的疗效证据，来源于KATHERINE研究，其是目前唯一针对抗HER-2 NAT后Non-pCR进行强化辅助治疗显示出生存获益的Ⅲ期临床研究。该研究主要研究终点IDFS，次要研究终点为DFS、OS、远处复发间期（DRFI）以及安全性。该研究证明，T-DM1可使抗HER-2 NAT后仍有残余病灶乳腺癌患者的复发或死亡风险降低50%。无论激素受体状态、采用何种新辅助抗HER-2方案，T-DM1各亚组的IDFS均显示获益。鉴于其优异的表现，T-DM1已被各指南认可，成为目前抗HER-2 NAT后Non-pCR患者强化辅助治疗的标准治疗方案。考虑到更多的HER-2乳腺癌在NAT阶段已经用妥妥双靶，NAT后Non-pCR患者的强化辅助方案可以考虑为T-DM1加帕妥珠单抗。随着T-DM1在中国大陆的上市，相信将为Her-2阳性乳腺癌患者带来更多的治愈希望。

NAT后pCR的评估：需要外科、病理科通力合作

由于pCR已成为NAT后个体化辅助治疗的重要分界点，所以严谨地进行NAT后的pCR评估非常重要，需要外科医生和病理科医生通力合作。」

外科医生需要完成的工作，包括：①资料的保存：完整的照片和影像学资料有助于病理医生寻找取材部位，所以，外科医生应注意资料的保存；②定位：由于肿瘤在NAT后可能出现退缩改变，因此，外科医生在NAT前放置标记物，或对肿瘤表面皮肤进行标记，有利于后续的病理检查pCR评估；③固定：最迟在1小时内对离体标本进行病灶的剖开固定，否则会对分子检测以及免疫组化的结果造成影响。

病理科医生需要完成的工作，包括：①取材：至少按每1cm取1块的原则进行取材，如果切片中未见残余肿瘤，则需要对瘤床进行补充广泛取材并尽可能发现较多的腋窝淋巴结；②组织病理学评估：综合评估术后原发灶及淋巴结病理形态改变，由于对于pCR是否评估淋巴结以及是否允许存在导管原位癌成分的观点存在差异，因此各机构对pCR的定义并不统一，建议将乳腺原发灶无浸润性癌且区域淋巴结阴性定义为pCR；③免疫组化：若NAT后有浸润性癌残留，建议重新进行ER、PR、HER-2和Ki-67检测，HER-2（2+）时加做FISH检测；④出具报告：准确评价NAT后的组织病理学变化，完整呈现术后原发灶及淋巴结状态并按照MP等分级标准确认病理学缓解结果。