房颤导致的急性缺血性卒中的抗凝治疗（抗凝算法结论）

卒中后的抗凝治疗一直是一个值得研究的问题，哪些病人适合抗凝，抗凝的时机如何，都需要探讨。

本文将重点关注房颤患者抗凝治疗的选择和时机。

1）讨论房颤患者急性缺血性卒中后抗凝治疗的早期风险和长期益处；

2）回顾 2018 年和 2019 年美国卒中/美国心脏协会指南确定理想抗凝启动时机；

3）讨论卒中和出血严重程度分类并弄清楚如何个体化风险；

4）专家共识，ACT-SAFe的研究结果；

5）得出抗凝算法结论。

让我们从一个病例开始！

患者VK，62岁，女性，既往有房颤病史，2 天前因结肠镜检查停用了抗凝药，她一天早上醒来时右臂无力、感觉异常和右侧面部下垂，经检查，NIH 卒中量表评分为4 分，（右上肢力弱1分和轻度感觉减退1分、轻度右侧面部下垂1分和构音障碍1分）。她距发病有 9 个多小时，因此她不符合静脉溶栓资格，头部和颈部的CTA 显示没有大血管闭塞，因此也没有介入取栓指证。该患者在最后一次已知正常后约 37 小时被送入卒中单元并接受 MRI 检查，这是该 MRI 的两个代表性轴向序列- 左侧的扩散加权成像(DWI) 和右侧的流体衰减反转恢复 (FLAIR)。DWI 上高信号表明卒中是急性的，当 FLAIR 发展为高信号时，表明大脑已经受到不可逆转的损害。所以这个 MRI 显示已经显示了完全的左额叶和顶叶卒中，没有出血性转化的证据。

那么，对于这位患有心房颤动、小卒中和无出血转化的 62 岁女性，您是否会在距基线 37 小时后开始抗凝以预防卒中呢？

宾夕法尼亚大学经验丰富的血管神经学家 Brett Cucciara可能会这样回答：作为一个耕耘于神经科学多年的研究者，我拿出我白大衣里的小笔记本，偶尔仔细阅读急性卒中的条目自娱自乐，其纯粹的简单性令人满意：如果 房颤存在 →开始静脉注射肝素；如果没有房颤 → 开始服用阿司匹林。funny！

临床试验数据很快证明这是错误的。Cucchiara 博士提到的其中一项临床试验是国际卒中试验。在这项试验中，将近 20,000 名患者在卒中发作后 14 天内随机分组，接受不接受抗血栓治疗、肝素肠外抗凝治疗或阿司匹林作为抗栓治疗。 阿司匹林和肝素的治疗在上图显示，Y 轴为发生缺血或出血事件的患者百分比，肠外抗凝似乎降低了缺血风险（蓝色），但出血转化率的增加抵消了这种益处。因此，急性缺血性卒中后早期肠外抗凝治疗没有总体益处！

早期抗凝治疗实际上可能是危险的。该数据导致在急性卒中后的第一周或两周内延迟抗凝治疗的普遍做法。

但从长远来看，情况会发生变化。我们知道心房颤动与以下密切相关：更严重的卒中、更高的死亡率、更高的出血性转化。因此，对于长期预防此类卒中，华法林抗凝优于阿司匹林。那么口服抗凝药（DOAC）与华法林相比呢？

这是一个很好的荟萃分析，评估了主要 3 期随机对照试验的疗效和安全性数据，落在中线右侧的数据点有利于直接口服抗凝剂，中线左侧则有利于华法林，对于长期预防缺血性卒中，DOAC 至少与华法林一样有效。但是，DOAC显着降低了死亡率，这可能是因为颅内出血的风险降低，但是，有一个问题，所有房颤 DOAC 试验都排除了近期卒中的患者（启动未卒中发作后 7 到 30 天的任何时间）。因此我们确信早期抗凝是危险的，长期抗凝是安全的 对房颤患者有效。

那么“早期”时期何时结束，“长期”时期何时开始？

2018 年，美国卒中/美国心脏协会试图在其更新的指南中回答这个问题，指南指出，在 4 至 14 天内开始口服抗凝药是合理的。

该建议主要基于前瞻性观察数据。以下是这些随访时间超过 90 天的前瞻性观察队列的一些例子。 瑞士新型口服抗凝剂卒中患者登记（或简称NOACISP）包括超过 250 名患者；日本非瓣膜性心房颤动卒中患者的抗凝治疗（ 或 SAMURAI-NVAF 研究）包括超过 1100 名日本患者；以及接受非维生素 K 口服抗凝剂治疗的急性缺血性卒中和心房颤动患者的早期复发和大出血研究（从现在起我们将其称为 RAF-NOAC  ) 也有超过 1100名患者。缺血性或出血性事件的频率绘制在 Y 轴上，复发性缺血性卒中下（蓝色）的风险相当高 - 平均每年约 8%；症状性颅内出血的风险（在 粉红色）平均每年约 3%。8 大于 3，因此缺血性卒中复发的可能性大于出血性卒中。这些研究中包括的患者患有轻度至中度卒中，NIH卒中量表评分中位数为 3-8，尽管这些患者似乎很早就接受了抗凝治疗——卒中后 4-5 天。在您对这些数据感到兴奋之前，请记住抗凝血剂的选择取决于主治医生，这就是前瞻性注册的性质——它不是随机对照盲法试验。但是，早期使用DOAC 进行抗凝似乎对轻度至中度卒中是安全的。

但是4or14，我们仍未弄清楚具体患者该何时启动抗凝。卒中后第一周发生出血性转化的风险在 3% 到 9% 之间。问题是缺血性卒中复发的风险非常相似。有复发性卒中风险的患者也有出血性转化的风险。因此，我们的指南不够精确，缺乏现代随机对照试验数据。

还剩下什么？专家意见!我们设计了几个案例场景，并通过调查向目前获得委员会认证的美国卒中神经科医生询问了抗凝治疗的时机和选择。为了决定抗凝治疗是否合适，我们需要更准确地估计每个患者的出血和缺血风险。出血风险受卒中大小的影响很大。这是我们之前讨论过的 RAF-NOAC 研究提出的一个有用的分类系统。小卒中定义为直径小于或等于 1.5厘米（左侧）。中度卒中定义为小于大血管区域面积 1/3 的梗塞，或大的MCA穿支区域的卒中（中间）。大卒中通常涉及由大血管供应的整个区域或部分皮质加上深部区域损伤。此外，脑干或小脑中直径大于 1.5 厘米的后循环卒中被认为是严重的，因为后颅窝是一个密闭空间，卒中相关的脑水肿或出血性转化可显着恶化患者的病情。

我们在调查中提供了一个轻度至中度卒中的案例，并得到了以下答复。蓝色是卒中发作后 48 小时内进行抗凝的人，橙色是等待 48-96 小时（2-4天）的人；4-7 天内的抗凝为绿色；7-14 天为黄色；紫色超过 14 天；那些根本不会抗凝的人被标记为红色。出人意料（或不出所料），至少有一半的反应者选择在前 4 天开始抗凝——这个时间范围甚至比最近的指南更早。神经科医生似乎能够选择早期出血风险较低的中风患者进行抗凝治疗。

对于严重中风，只有三分之一的人选择在头 7 天内进行抗凝治疗，这是非常有道理的。严重卒中往往出血更多，因此延迟抗凝治疗是明智的。

大的小脑卒中被认为是严重的，因此与大卒中相比没有显着变化。

除了卒中的严重程度，未来出血转化的另一个预测因素是初始影像学上的出血转化。

因此，让我们回顾一下出血性转化卒中的分类。HI1 型和 HI2 型出血性梗死是无占位效应的小瘀斑或更融合的出血，并且这些往往是无症状的。

PH1型实质血肿占梗死区<30%，PH2型占缺血梗死区30%以上，易产生占位效应，引起症状性神经功能恶化。这些出血当然更危险。回到专家意见，在无症状出血性转化（HI 1 型和 2 型）的情况下，卒中神经学家在这里似乎非常谨慎，只有近三分之一的患者在前 7 天内进行了抗凝治疗——结果与严重中风情况非常相似。

卒中神经科医生延迟对有症状的出血性转化（PH 1 和 2）患者进行抗凝治疗也就不足为奇了。近 90% 的人宁愿等待至少2 周或完全避免抗凝。

总结一下：出血性转化风险取决于卒中的大小，卒中超过大血管区域的一半是最容易出血的，风险还取决于早期影像学检查是否存在出血性转化，其中1 型和 2 型实质血肿最危险。

那么举个例子，让我们好好利用这个分类系统并将其应用到这个例子中。那么这个患者该如何评估呢？

这是严重的中风，累及右侧大脑中动脉的大面积区域- 皮质和深部缺血的组合还有轻度出血性转化（HI 2型），在最初的 CT 扫描中只是微弱的高密度,并且在 MRI 的梯度回波序列上看得更清楚。我们现在可以预测出血性转化的风险。

预测缺血性卒中复发风险更具挑战性。我们向我们的专家提供了一份栓塞来源清单，并询问其中哪些被认为更危险，需要比典型的更早抗凝。这些血栓来源包括急性左心室血栓、机械心脏瓣膜、左心房血栓、左心室辅助装置、膝以上深静脉血栓形成和左心房自发回声对比（或“烟雾”）的卵圆孔未闭，这被认为是栓塞的前兆。排在头三位的是心脏血栓、机械心脏瓣膜和左心室辅助装置。

那么回到我们的病例，62岁女性、小卒中、房颤、影像没有出血转化、没有已知的心脏血栓或PFO。哪个风险更高？出血还是缺血？

这是一次小卒中，因此出血性转化的风险很低，而复发性缺血的风险可能更高。请记住，超过 50% 的卒中神经科医生会在头 4 天内对小中风进行抗凝治疗，但根据指南，此时，即症状出现后 37 小时，我们的患者陷入了困境，因此，抗凝治疗被搁置了。

时间快进到最后一次已知正常后的 58 小时。她突然出现完全性失语、右眼偏斜、右侧偏瘫，右视野缺损NIH 卒中量表评分为 17。紧急 CTA 显示急性左侧 MCA闭塞，此处以黄色突出显示。不幸的是，该患者所在的医院没有配备基于导管的卒中干预措施。

现在，我们的患者发生了一次大卒中，影响了左侧大脑中动脉的整个区域，在 DWI 上清晰可见。梯度回波显示没有出血转化的证据（暗信号）。

在这一点上，那些较早选择对小卒中进行抗凝治疗的中风神经学家似乎是对的。

由于我们的 62 岁房颤女性现在发生了严重卒中，因此7天后复查头部 CT无出血后，开始抗凝治疗。

如果您的房颤患者有急性缺血性卒中的迹象：应根据美国卒中/美国卒中协会指南进行首次急性卒中护理，直至临床稳定。然后我们需要脑成像，最好是 MRI，它比 CT 对缺血和出血更敏感。基于 MRI，我们可以估计缺血性卒中的严重程度和出血转化的严重程度。

DWI 阴性患者 –TIA 也不太可能出血，可以在症状出现后的前 48 小时内立即抗凝。

对于直径小于 1.5 cm 的小卒中，没有出血转化的化，建议保持不变。因为这么小的卒中病灶很少出血。依旧是在48h内抗凝。

中度卒中，主要影响小于 <1/3的主要颅内血管区域，没有渗血的话，谨慎的做法是在抗凝前 48-96 小时（或 2-4 天）。

如果中度卒中即使有很小程度的无症状转化，抗凝治疗也应延迟至卒中发作后 4-7 天。

累及主要颅内血管一半以上或后颅窝超过 1.5 厘米的严重卒中需要至少等待 7 天启动抗凝（7-14DAYS）。根据患者的病情，如果需要必要的神经外科手术，等待 2 周甚至可能是合理的。

我们预计很大一部分重度卒中会出现轻微的无症状出血性转化。因此，1 型或 2 型出血性梗塞的存在不会改变抗凝策略（7-14DAYS）最后——最明显的建议具有严重出血性转化和占位效应症状的严重卒中的患者至少在 2周内不应进行抗凝治疗。

随机对照试验即将推出，以帮助回答这一重要的临床问题。这里有 4 个这样的试验——英国的 Optimas、欧盟的 Elan、瑞典的 Timing和美国的 Start。这些将包括数千名患者，他们的卒中严重程度各不相同，抗凝时间也各不相同。预计 1-2 年内会有结果。

（目前部分上述研究结果已出，后续陆续更新上述研究！）

最后让我们来看几个例子！

Case1:67 岁男性，患有心房颤动、高血压、血脂异常，出现急性左臂麻木和轻度左侧忽视，NIHSS 是 2。症状出现在 IV TPA 窗口之外，没有大血管闭塞，MRI 是 在症状出现后 48 小时获得，你会在什么时候对该患者进行抗凝以进行二级卒中预防？

Case1方案: 中度卒中，伴有HI 1型出血性梗死，无症状。所以至少等待4天是合理的。（4-7DAYS）

CASE2：86 岁女性 发生急性短暂性右手“笨拙”，患有冠状动脉疾病、高血压、糖尿病；NIHSS 为 0；由于症状自行缓解，没有TPA溶栓治疗，急诊室 MRI没有大血管闭塞 。监护发现心房颤动，MRI结果如上！

你什么时候抗凝？

CASE2方案： 小卒中，没有出血转化，可以立即抗凝。

CASE3:57 岁男性患有心房颤动，并接受结肠镜检查进行抗凝治疗,他出现急性左侧共济失调,NIHSS 为 2,他接受了 IV TPA,并且没有大血管闭塞,症状出现36小时后完善了MRI检查，结果如上。你什么时候抗凝？

CASE3方案: 超过 1.5 厘米的脑干和小脑卒中被认为是严重，这些卒中的出血性转化的风险不是特别高，但它们被归类为严重的，因为即使是少量的出血性转化，也可能使结果恶化。因此至少等待7天后启动抗凝（7-14DAYS）