绘真约大咖 | 金高娃教授：基因检测驱动下的非小细胞肺癌靶向药物新进展

肺癌是全球发病率第二、病死率第一的恶性肿瘤 。据 2020 年全球肿瘤流行病学统计数据GLOBOCAN报告显示，全球肺癌新发病例数达 220.7 万，仅次于乳腺癌；死亡例数达 179.6 万，居各癌种首位。在我国，肺癌的发病率和病死率均居恶性肿瘤首位。2020 年我国预估肺癌新发病例达 81.6 万，死亡病例达 71.5万。随着分子检测技术和精准医学的发展，肺癌驱动基因相继被发现，针对相应靶点的靶向治疗药物也陆续问世。

针对基因检测在非小细胞肺癌靶向治疗中的意义，小编整理了几个问题：1.舒沃替尼治疗EGFR ex20ins NSCLC患者疗效如何？2.MET ex14跳跃突变晚期NSCLC患者有哪些靶向药物可选？3.依奉阿克一线治疗ALK阳性晚期NSCLC效果如何？4.最新指南推荐ROS1阳性晚期非小细胞肺癌选择哪些靶药？5.液体活检是否可指导ROS1阳性非小细胞肺癌应用恩曲替尼？

绘真：1.舒沃替尼治疗EGFR ex20ins NSCLC患者疗效如何？

金高娃教授：

EGFR基因中的 20 号外显子插入突变（EGFR ex20ins）作为非小细胞肺癌（NSCLC）一种较为少见的突变，在所有NSCLC患者中的占比是 2%-3%，在EGFR突变患者中占比是 11%-14%，此类患者具有高度的异质性，已经确认的突变亚型超过100种。这些突变亚型的复杂结构常常可以导致空间位阻，限制了第一代至第三代的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）的有效结合，进而影响治疗效果或者加速耐药性的产生，因此，携带有此类EGFR ex20ins突变的NSCLC患者，被视为对传统标准治疗响应不佳的难治性的患者，其治疗策略的制定需要更为谨慎与个体化。经过不断的新药开发研究，我国已开发出针对此类突变的一款口服的、不可逆的、高选择性的EGFR抑制剂：舒沃替尼，2023 年 8 月 22 日，国家药品监督管理局附条件批准1类创新药舒沃替尼片（商品名：舒沃哲）上市。该药适用于既往经含铂化疗治疗时或者治疗后出现疾病进展，或不耐受含铂化疗，并且经检测确认存在EGFR 20号外显子插入突变的局部晚期或者转移性NSCLC的成人患者，成为首款针对EGFR exon20ins突变的晚期NSCLC的国创新药。此外，针对初治EGFR exon20ins突变患者的研究也显示出，EGFR ex20ins突变的晚期NSCLC患者中的客观缓解率（ORR）达到 78.6%，所有接受治疗的患者都可以观察到靶病灶缩小，特别是 300 mg剂量组的中位PFS延长到 12.4 个月，这一结果刷新了该领域一线治疗的最佳记录。2024 年 4 月7  日，美国FDA更是授予舒沃替尼突破性疗法认定（BTD），用于一线治疗EGFR ex20ins晚期NSCLC患者。此举进一步标志着舒沃替尼在全球医疗领域的创新性得到了权威机构的肯定，为相关肿瘤的患者群体带来了新的希望。

绘真：2.MET ex14跳跃突变晚期NSCLC患者有哪些靶向药物可选？

金高娃教授：

MET ex14跳突作为非小细胞肺癌（NSCLC）的一个独立致癌因素，其发生率在我国NSCLC人群中是 0.9%-2.0%，而且被广泛确认为一个不良预后的独立标志，显著缩短了患者的生存期。因此，针对MET ex14跳突的晚期NSCLC患者的有效治疗策略的开发，成了很待解决的医疗难题。以往传统治疗手段如化疗和免疫治疗在此类患者中疗效有限，未能充分满足临床需求。幸而，随着医学研究的深入，特别是近年来靶向治疗药物的迅猛发展，针对MET ex14跳突的多种抑制剂相继问世，为这一患者群体带来了希望。目前，国际权威指南如NCCN指南已经明确将卡马替尼、特泊替尼列为MET ex14跳突的NSCLC患者一线治疗的优选。在国内可选择的获批药物就更多了，包括赛沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼、特泊替尼，以及 2024 年 6 月 12 日NMPA批准的盐酸卡马替尼（妥瑞达），用于未经系统治疗的携带MET外显子14跳突的局部晚期或者转移性NSCLC成人患者，为中国的MET ex14跳突的NSCLC患者提供了更丰富的治疗选择。

绘真：3.依奉阿克一线治疗ALK阳性晚期NSCLC效果如何？

金高娃教授：

ALK基因融合在我国非小细胞肺癌中的发生率大约在 5.6% 左右，其中腺癌的发生率为 6.6%-9.6%。ALK作为NSCLC关键的驱动因子，相应的靶向药物ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的研发持续的深入，已经发展至第三代，市场上已有多款的ALK-TKI成功上市，包括阿来替尼、布格替尼、洛拉替尼、恩沙替尼等，尽管ALK融合阳性的肺癌患者一线治疗可选择的药物越来越多，但靶向药物的耐药性问题依然是一个很待解决的挑战，在此背景下，近期第八个ALK-TKI上市：枸橼酸依奉阿克（商品名：安洛晴）于 2024 年 6 月 17 日获得NMPA批准，适用于未经ALK抑制剂治疗的ALK阳性的局部晚期或者转移性非小细胞肺癌患者的治疗。此次获批是基于III期临床研究（NCT04009317）的结果，依奉阿克在与克唑替尼的对比中，展现出了更高的客观缓解率（81.68% vs. 70.68%）和更长的缓解时间（25.79 vs. 11.14 个月）。

绘真：4.最新指南推荐ROS1阳性晚期非小细胞肺癌选择哪些靶药？

金高娃教授：

ROS1作为当前医学领域中一个备受关注的基因靶点，正吸引着越来越多的关注与探索。ROS1编码的酪氨酸激酶在特定条件下可发生重排，进而形成持续激活的融合癌蛋白，这种分子异常在约 1-2% 的NSCLC病例中被发现。目前，针对ROS1基因融合的一线治疗，非小细胞肺癌NCCN指南 2024 版推荐一线系统治疗前发现ROS1重排的一线靶向药物首选：恩曲替尼、克唑替尼、瑞普替尼，其他推荐：塞瑞替尼；一线系统治疗期间发现ROS1重排，则完成原计划的系统治疗，包括维持治疗或者中断治疗，随后给予恩曲替尼（首选）、克唑替尼（首选）、瑞普替尼（首选）或者塞瑞替尼。另外指南提到针对脑转移的患者，恩曲替尼和瑞普替尼的疗效可能更好。2024 版CSCO指南推荐的ROS1阳性的NSCLC靶向药物包括恩曲替尼和克唑替尼，除此之外，近期我国针对ROS1阳性的非小细胞肺癌的靶向治疗药物连续上市了两款，分别是 2024 年 4 月 30 日和 5 月 13 日NMPA公布正式批准的ROS1抑制剂安奈克替尼和瑞普替尼，用于治疗ROS1阳性的局晚期或者转移性NSCLC成人患者，后续更新的下一版指南肯定是要把这些新获批的药物纳入进去。目前这四款ROS1抑制剂不仅丰富了我国ROS1阳性的NSCLC患者的靶向治疗选择，也促进制药企业不断创新与探索，为患者带来更长的生存期和更高的生活质量。

绘真：5.液体活检是否可指导ROS1阳性非小细胞肺癌应用恩曲替尼？

金高娃教授：

液体活检技术，作为一种非侵入性的生物标志物检测手段，能够克服传统组织取样方法的局限性，通过分析血液中循环肿瘤DNA（ctDNA）的分子变异，去识别出非小细胞肺癌（NSCLC）的关键性治疗靶点。值得注意的是，ROS1阳性的晚期NSCLC患者常常面临脑转移的高风险，据报道约有 40% 的此类患者出现脑转移的情况。针对这一治疗难题，恩曲替尼作为一款新一代强效针对ROS1、TRK及ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI），被专门设计以穿透血脑屏障并在中枢神经系统内有效发挥治疗作用，于 2022 年在我国正式获批ROS1阳性的局晚期或者转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。近期，Nature Medicine期刊公布的BFAST（Blood First Assay Screening Trial）研究中的ROS1阳性晚期/转移性 NSCLC的数据分析结果，进一步验证了液体活检在指导恩曲替尼治疗中的价值。具体而言，通过液体活检筛选出的IIIB/IV期ROS1阳性的NSCLC初治患者，在接受恩曲替尼治疗后，研究评估的客观缓解率（ORR）可高达 81.5%，这一数据与基于组织检测确认的ROS1阳性NSCLC患者接受恩曲替尼治疗所达到的ORR（73.4%）相当，且显示出良好的一致性。综上所述，以血液ROS1检测结果为依据，指导恩曲替尼在ROS1阳性的NSCLC患者中治疗策略，不仅展现了高效的治疗效果和安全性，还有力的支持了液体活检技术在临床实践中的广泛应用，为实施更加精准、个体化的肿瘤治疗方案提供了坚实的数据基础和科学依据。