绘真约大咖 | 韩鹏医生：肺癌中基因变异指导的靶向药物不断增多，具体疗效如何？

肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，可分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）。基于遗传特征的分子分型使肺癌的治疗步入了个体化分子靶向治疗时代。近年来靶向治疗特别是酪氨酸激酶抑制剂的快速发展及广泛应用显著提高了中国肺癌患者的生存时间及生存质量。

针对基因检测在指导肺癌靶向用药中的意义，小编整理了几个问题：1.阿来替尼辅助治疗II/III期术后ALK融合阳性NSCLC疗效如何？2.贝福替尼一线治疗晚期EGFR敏感突变NSCLC疗效如何？3.瑞齐替尼治疗获得性EGFR T790M突变NSCLC疗效如何？4.泽妥珠单抗治疗NRG1融合阳性NSCLC疗效如何？5.小细胞肺癌检出EGFR突变，一线应用TKI靶药疗效如何？

绘真：1.阿来替尼辅助治疗II/III期术后ALK融合阳性NSCLC疗效如何？

韩鹏医生：

ALK融合在不同分期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的发生率存在差异，在早期患者中ALK融合发生率为 2.4%-8.6%，在晚期患者中为 8.7%-9.0%。ALK基因融合在不吸烟或者有轻度吸烟史的年轻人中以及黏液腺癌患者中发生率比较高。ALK融合被称为“钻石突变”，因为携带ALK融合的晚期患者采用ALK-TKI一线治疗常常展现出良好的预后。另外，临床中约 30% 的NSCLC患者初期诊断为早期，手术治疗是根治性治疗手段；但是早期患者即使接受了手术治疗，后续仍会面临疾病复发转移的风险。2024CSCO非小细胞肺癌诊疗指南在II/III期NSCLC治疗部分新增II级推荐“根治性手术且术后检测为ALK融合的患者，术后应用阿来替尼辅助治疗”。该项新增是基于ALINA研究，该研究中期分析已于 2024 年 4 月份发表在《新英格兰医学杂志》，与以铂为基础的化疗相比，使用阿来替尼口服辅助治疗2年，可以使患者疾病复发或死亡风险降低 76%；同时，可以使患者中枢神经系统复发或死亡风险降低 78%。随后，FDA就批准了阿来替尼用于ALK阳性的NSCLC患者肿瘤切除后的辅助治疗。6月底，NMPA也正式批准阿来替尼用于ALK阳性的IB期到IIIA期NSCLC患者术后辅助治疗。阿来替尼在肺癌治疗领域的覆盖面进一步扩大，不仅可以用于ALK阳性的晚期NSCLC的一线治疗，也是目前唯一在国内外获批用于ALK阳性的NSCLC根治性术后辅助治疗的ALK-TKI。

绘真：2.贝福替尼一线治疗晚期EGFR敏感突变NSCLC疗效如何？

韩鹏医生：

EGFR突变最常见的两种亚型是第 19 号外显子缺失和第 21 号外显子L858R点突变（EGFR 19del和EGFR L858R），统称为EGFR敏感突变，占肺癌EGFR突变的70%-80%。目前，已有多款靶向药物获批用于晚期EGFR敏感突变NSCLC的一线治疗。2023 年 10 月，NMPA批准了贝福替尼用于具有EGFR 19del或者是21外显子L858R突变的局部晚期或转移性NSCLC成人的一线治疗。在同年的 5 月，贝福替尼已被批准用于既往接受EGFR-TKI耐药后产生T790M突变的局部晚期或转移性的NSCLC。此次获批一线，是基于一项II/III期的临床研究（IBIO-103），贝福替尼组和埃克替尼组的中位PFS分别是 22.1 个月和 13.8 个月，与埃克替尼相比，贝福替尼将疾病进展或死亡的风险降低了 51%。另外亚组分析显示，贝福替尼在基线有或者无脑转移的患者中展示了良好的疗效。基线有脑转移的患者贝福替尼组中位PFS 19.4 个月，埃克替尼组是 13.7 个月；基线无脑转移的患者，两组的mPFS分别是 22.1 个月和 13.8 个月。因此，2024CSCO非小细胞肺癌诊疗指南在IV期EGFR敏感突变NSCLC的一线治疗部分，新增了贝福替尼作为I级推荐。

绘真：3.瑞齐替尼治疗获得性EGFR T790M突变NSCLC疗效如何？

韩鹏医生：

NSCLC中最主要的分子特征是EGFR突变，且在东亚人群中EGFR突变率比较高。对于EGFR突变的患者，EGFR-TKI的疗效优于含铂化疗，因此被国内外指南推荐作为EGFR突变的NSCLC患者的一线治疗。然而，大多数患者不可避免的会发生耐药。对进展的患者再次进行基因图谱的分析，已经揭示了一些潜在的耐药机制，包括EGFR靶内的二次突变以及脱靶机制c-MET、HER2扩增等。另外，组织学改变，如小细胞肺癌的转化，也被证实是可能的耐药机制。获得性EGFR T790M突变是耐药的主要原因，约 60% 的患者存在T790M的突变。2024 年 5 月，NMPA批准第三代EGFR抑制剂瑞齐替尼上市，适用于既往经EGFR-TKI治疗或者治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或者转移性NSCLC成人患者的治疗。研究显示，瑞齐替尼在携带获得性T790M突变NSCLC患者中的总体ORR为 64.6%，中位PFS为 12.2 个月；同时，对于发生中枢神经系统（CNS）转移的患者，中位PFS为 16.6 个月，提示瑞齐替尼对CNS转移疗效优异。另外经过近2年的随访，瑞齐替尼表现出可控、良好的安全性。瑞齐替尼的上市为获得性T790M突变NSCLC患者提供了一个新的治疗选择。

绘真：4.泽妥珠单抗治疗NRG1融合阳性NSCLC疗效如何？

韩鹏医生：

NRG1融合存在于多种实体瘤中，在NSCLC中的发生率不到1%，但在KRAS野生型肺癌和肺浸润性黏液性腺癌中的发生率较高，分别为 4% 和 10%-30%，最常见的融合伴侣是CD74。NRG1基因位于 8 号染色体（8p12区域）上，NRG1融合会导致ErbB介导的通路激活，促进肿瘤发展和癌细胞存活，因此是靶向治疗的合理候选基因。泽妥珠单抗（zenocutuzumab，Zeno）是一种针对HER2和HER3的轻链双特异性抗体，具有很强的抗体依赖性细胞毒性活性，通过其与HER2结合的独特机制，有效阻断了HER3与其配体NRG1或者NRG1融合蛋白的相互作用，防止HER2/HER3异二聚化。2024 年 5 月，FDA接受泽妥珠单抗生物制剂许可申请（BLA），并授予优先审评，用于NRG1阳性的非小细胞肺癌和胰腺癌。此次优先审评是基于全面的临床数据，包括来自1/2期的eNRGy试验（NCT02912949）研究的数据。在NRG1融合NSCLC中，研究人员评估的客观缓解率为 37.2%，临床获益率是 61.5%，中位缓解持续时间为 14.9 个月，6个月持续缓解率高达 81%。可见泽妥珠单抗在NRG1融合的NSCLC中的疗效显著，期待尽快批准上市。

绘真：5.小细胞肺癌检出EGFR突变，一线应用TKI靶药疗效如何？

韩鹏医生：

小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌的 15%，是一种侵袭性肿瘤，与吸烟致癌物有关，它的特征是快速增殖、早期播散、转移、获得性治疗后耐药和预后比较差。临床上，大多数初治SCLC患者对化疗高度敏感，因此化疗是SCLC治疗的重要手段。然而，患者在化疗治疗后容易出现复发和耐药，因此迫切需要新型的治疗方案。靶向治疗在NSCLC中已经取得了举足轻重的地位。但是在SCLC中，基因组分析显示具有遗传学不稳定性、肿瘤抑制基因TP53和RB1几乎普遍失活、高肿瘤突变负荷等特点，而这些特点可能导致SCLC靶向治疗的疗效不佳。因此，近年来针对SCLC的靶向治疗进展缓慢。有研究显示，EGFR突变的SCLC患者多为女性和非吸烟的患者，具有与传统SCLC相似的病理和分子特征。在TKI联合化疗一线治疗中，EGFR突变SCLC患者的治疗缓解率较高，总缓解率和疾病控制率分别为 80% 和 100%。另外研究显示，EGFR突变SCLC患者即使未接受TKI治疗，也比EGFR野生型患者有更长的OS，提示EGFR突变在SCLC中具有潜在的良好预后作用。需要进一步的研究来探索SCLC肿瘤微环境与EGFR突变的潜在关联，并探索合适的治疗策略。