Nat Chem Biol:Fbxo48抑制剂可通过阻止pAMPKα降解减轻胰岛素抵抗
2021-02-01 MedSci原创 MedSci原创
增加AMPK活性被认为是一个适用于多种疾病的有吸引力的治疗靶点。
5'-腺苷单磷酸(AMP)激活的蛋白激酶(AMPK)是代谢通路的中枢调节因子,可感知细胞能量供应的波动,以紧急调节分解代谢和合成代谢过程的平衡。研究表明,中饥饿、低氧、线粒体功能受损和疾病状态(如2型糖尿病)等情况下,AMPK负责协调整体的细胞反应,以应对能量应激。增加AMPK活性被认为是一个适用于多种疾病的有吸引力的治疗靶点。
在近日发表在Nature子刊上的“A Fbxo48 inhibitor prevents pAMPKα degradation and ameliorates insulin resistance”研究中,研究人员表示,其已经确定了一个孤儿泛素E3连接酶亚单位蛋白Fbxo48,它可靶向有活性的磷酸化的AMPKα(pAmpkα),诱导其多重泛素化,进而被蛋白酶体降解。
研究人员现已合成了一种新型Fbxo48抑制化合物,BC1618;该化合物刺激Ampk依赖性信号通路的效力远远超过5-氨基咪唑-4-羧酰胺-1-β-呋喃核糖核苷(AICAR)或二甲双胍。该化合物提高Ampk的生物活性不是通过刺激激活Ampk,而是通过阻止活化的pAmpkα经Fbxo48介导的降解。
研究人员证明,与增强Ampk活性一致,BC1618可促进线粒体分裂,促进自噬,并提高了高脂饮食诱导的肥胖小鼠的肝脏胰岛素敏感性。因此,该研究提供了一种独特的生物活性化合物可抑制pAmpkα的耗损。
总之,该研究结果定义了一种调节Ampk生物活性的新通路,并证明了调节该通路可以获得治疗益处的潜在效用。
原始出处:
Liu, Y., Jurczak, M.J., Lear, T.B. et al. A Fbxo48 inhibitor prevents pAMPKα degradation and ameliorates insulin resistance. Nat Chem Biol (2021). https://doi.org/10.1038/s41589-020-00723-0
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