【Leukemia】髓外AML的临床和分子学特征

髓外AML

急性髓系白血病的髓外沉积(eAML)是 AML 的一种罕见表现或并发症，可单独发生（孤立性eAML）或在诊断或复发时发生完全白血病过程（同步eAML）。AML 的这种特殊和罕见变体可能是由于独特生物学特征促进原始细胞归巢至非造血部位或/和特定分子病变的结果，可能与恒定（invariant）基因型有关。尽管近十年来分子研究和二代测序取得了进展，但对该现象的系统研究却很少。此外，虽然在2022年WHO) 分类中得到认可，但ELN 2022 AML 指南中未纳入关于该独特疾病预后和治疗的指南。一般而言，eAML的预后影响尚不清楚，因为没有临床和分子预后工具评估 eAML 对疾病结局的影响。

《Leukemia》近日发表文章，利用 AML 患者的大型队列研究了 eAML 患者的临床、分子和结局特征。此外，鉴于缺乏临床数据和随机试验，还观察了不同治疗方案在其管理中的作用，包括孤立性和同步 eAML。

研究结果

2003-2020期间922例AML患者中共91例（10%）为eAML，其中68%为同步eAML, 32%为孤立性eAML，男女比例为1:2。eAML患者的中位年龄(64岁)高于非eAML队列(62岁；表1和图1A)。

有趣的是，继发性AML（sAML）在eAML队列中富集(67% vs. 40%，p<0.001)，根据骨髓FISH，只有3例患者(3%)为核心结合因子白血病。此外，仅30%的eAML患者为高危ELN，而在非eAML队列中为52% (p<0.001)。eAML患者在诊断时白细胞计数（WBC）(7 vs 4×10⁹/L, p=0.002)、血红蛋白水平(11 vs 9g/dL, p<0.001)和血小板计数(139 vs 52× 10⁹/L, p<0.001)均显著较高。既往研究表明AML患者中eAML的发生率在9%至14%之间，与该研究相似，并符合高疾病负担的有利条件，eAML患者的白细胞和外周细胞明显较高，其他特征（如WBC、外周原始细胞）也相似。

在eAML病例中，软组织和皮肤是最常见的髓外部位(54%)，其次为淋巴结(13%，图1A)。值得注意的是，孤立性和同步eAML患者具有相似的基线特征，除了前者的血小板计数更高(223 vs 118× 10⁹/L, p=0.029)。此外，同步eAML有更多的病例为多个髓外部位受累(23% vs 3%，p=0.022)。

基于免疫组织化学 (IHC) 染色和流式细胞术研究探索了 eAML 独特的表型特征。eAML 肿瘤细胞对CD43（54%的病例）、胞壁质酶/溶菌酶 (53%)、CD117(39%)、髓过氧化物酶 (35%)、CD33(32%)、CD45(30%) 和 CD34(30%) 表现出反应性。对同步 eAML 肿瘤组织进行流式细胞术证明，90%的样本表达表面CD13、CD33、CD45和 HLA-DR，而83%的病例存在 CD38 阳性，60%的样本存在 CD117 和 CD34。

分子学特征方面，ASXL1^MT(25%)、TET2^MT (19%)、JAK2^MT (16%)、NRAS^MT (16%)、DNMT3A^MT (13%)、SRSF2^MT (12%) 和 IDH1^MT (9%) 是 eAML 队列中确定的最常见的BM/外周血突变。与非 eAML 队列相比，eAML患者富集以下突变：ASXL1^MT T(24% vs. 11%，p<0.001)、JAK2^MT (16% vs. 3%，p<0.001) 和NRAS^MT（16% vs. 6%，p=0.041；图1B）。eAML 和非 eAML 队列之间未发现特定细胞遗传学异常频率的差异。总体而言，孤立性和同步eAML 病例均具有相似的分子学特征和细胞遗传学异常（图1C）。在研究与 eAML 表现相关的临床和分子特征时发现，sAML(OR=2.9)、JAK2^MT (OR=6.1) 和ASXL1^MT（OR=2.8）与较高的 eAML 几率相关。此外，既往小病例系列也报告了 eAML 与特定细胞遗传学异常（8三体和t[8；21]）和基因突变（RAS通路、NPM1、IDH1/IDH2和FLT3）的相关性。

中位随访13.0个月，eAML患者的中位总生存期 (OS) 为10个月，非 eAML 队列为48个月 (HR=1.7)，两队列的12个月OS 率分别为40%和82%。有趣的是，与同步 eAML 患者相比，孤立性 eAML 患者的 OS 更好（30 vs 9个月，HR=1.8；图1E，F），孤立性 eAML 12个月 OS 率为75%，同步 eAML 队列为32%。

所有 eAML 队列的治疗包括化疗 (70%)、手术切除 (24%)、放疗 (28%) 和异基因造血干细胞移植 ([allo-HSCT]，22%)。总体而言，29例 (32%) 患者接受了多种治疗方式，无患者仅接受手术治疗。最常用的治疗组合为化疗/放疗 (n=11，12%)、化疗/手术 (n=10，11%)、化疗/放疗/手术 (n=6，7%) 和放疗/手术 (n=2，2%)。62%的病例使用了7+3柔红霉素和阿糖胞苷强化化疗，而11例（18%）患者使用了去甲基化药物。高剂量阿糖胞苷2-3个周期是最常见的巩固方案 (58%)。91例患者中有40例 (44%) 达到完全缓解。只有诱导化疗 (HR=0.39)、巩固化疗 (HR=0.20) 和allo-HSCT(HR=0.49) 与 eAML 患者中有利的OS相关，而TP53^MT、KRAS/NRAS^MT、DNMT3A^MT、del(5q)、8三体和 del17p 与较差的 OS 相关（图1F）。使用多因素 Cox 比例风险模型（在单因素分析中校正了显著变量），巩固化疗 (HR=0.23) 是与显著 OS 获益相关的唯一治疗指标，Del(5q)(HR=13.9) 和8三体 (HR=3.0) 均与较差结局相关。

总结

与其他类型的 AML 相比，eAML是AML 的一种不常见表现，具有不同的分子学特征和更差的临床结局。使用标准基因组学以及临床和病理形态学参数，无法确定将 eAML 与其他形式 AML 分开的独特特征。白血病原始细胞的髓外团块可能代表具有不同于循环白血病生物学特征的单独亚克隆。eAML 的治疗可能包括化疗，在特殊情况下可能增加靶向治疗。allo-HCT 在 eAML 中的作用存在争议，因为只有少数患者能够接受，还需要进行进一步研究以纳入更多接受 allo-HSCT 治疗的 eAML 患者。最后，考虑到其罕见性，很难开展前瞻性研究，因此应鼓励将 eAML 患者纳入临床试验。

参考文献

Kewan T, et al. Clinical and molecular characteristics of extramedullary acute myeloid leukemias.Leukemia . 2024 Jul 18. doi: 10.1038/s41375-024-02337-0.