Adv Sci：孔德新教授课题组报道序贯抑制BET和PARP作为胶质母细胞瘤的合理治疗策略

2024年6月19日，孔德新教授课题组在《Advanced Science》发表题为“Sequential Inhibition of PARP and BET as a Rational Therapeutic Strategy for Glioblastoma”的文章，该研究基于转录组和蛋白质组学分析的发现，开发了一种序贯抑制BET和PARP抗胶质母细胞瘤（GBM）的新型策略，可保持和连续同时给药相当的治疗效果，而大幅降低药物的毒副作用，为GBM的临床治疗提供了一种全新的策略。彭鑫博士、博士生黄鑫和张少璐博士为该论文的共同第一作者。通讯作者为孔德新教授、中国军事医学科学院钟玉绪教授以及天津市肿瘤医院纪宁博士。

该研究基于转录组与蛋白质组联合分析，首次发现BET抑制剂Birabresib显著影响GBM细胞中的DNA复制和细胞周期进展，而不仅是之前报道的BET 抑制剂对同源重组修复的影响。接着利用GBM细胞系和患者来源的原代GBM细胞以及斑马鱼原位GBM模型初步探究了Birabresib和PARPi联合给药的协同作用，证明了Birabresib和PARPi能够协同诱导GBM细胞凋亡。

研究进一步证实Birabresib能够通过损害GBM细胞的G2/M期检查点，迫使PARPi诱导的GBM细胞周期从G2到M期转变。通过对γ-H2AX和RAD51的Foci测定以及DR-GFP实验证明Birabresib造成了GBM细胞同源重组修复缺陷，从而导致DNA双链损伤积累。

DNA损伤的同源重组修复过程具有固有的延迟性，这意味着药物对GBM细胞造成的DNA损伤即使在停止用药后也可能持续存在。作者通过对比BETi与PARPi引起的DNA损伤残留效应发现后者更为显著，这也为两者的序贯给药奠定了可能性。随后通过细胞周期分析，免疫荧光实验和DNA纤维分析等体外实验，以及裸鼠原位GBM模型等一系列体内外实验证明，依次给予PARPi和BETi抗GBM疗效最好，且大幅度降低了对正常细胞和小鼠的毒性。同时，作者发现序贯抑制BET和PARP对正常胶质细胞只会引起复制应激水平的轻微增加，DNA损伤程度较小，不会导致细胞死亡。这是因为GBM比正常胶质细胞更高的本底复制应激水平，但如果人为提高正常神经胶质细胞复制应激的基础水平，则会导致与GBM细胞相当程度的DNA 损伤和细胞死亡。这些发现强调了序贯抑制PARP和BET可在不影响抗肿瘤疗效的情况下降低药物毒副作用。

本研究提出了靶向治疗领域的联合给药策略的新颖见解，展示了充分的临床前证据，为GBM的临床治疗提供了新视角。具有不同遗传背景以及之前接受过PARPi 治疗的GBM患者是该策略的潜在受益人群。接下来团队还将努力推进相关策略进入临床试验，造福更多我国乃至全球的GBM患者。

该研究为孔德新教授课题组在围绕肿瘤精准联合策略研究领域深耕多年的部分成果，得到了国家自然科学基金国际合作研究项目、面上项目、青年项目，中国博士后基金面上项目以及天津市新药创制科技重大专项等基金的支持。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202307747