Cancer Res：烷基化的化学治疗剂替莫唑胺能够诱发IDH1突变肿瘤的代谢应激并强化NAD+损耗介导的细胞毒性

2017-06-21 MedSci MedSci原创

化学治疗细胞毒性替莫唑胺

    IDH1突变的神经胶质瘤依赖典型的辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD +)生存。    总所周知，在由化学治疗诱发DNA损伤的单碱基切除修复中Poly（ADP核酶）聚合酶（PARP）的激活需要消耗NAD+。因此我们设想了一种策略，将NAD+生物合成抑制剂和烷基化的化学治疗剂替莫唑胺（TMZ）结合，从而增强突变体IDH1肿瘤细胞中的NAD+损耗引起的细胞

IDH1突变的神经胶质瘤依赖典型的辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD +)生存。


众所周知，在由化学治疗诱发DNA损伤的单碱基切除修复中Poly（ADP核酶）聚合酶（PARP）的激活需要消耗NAD+。因此我们设想了一种策略，将NAD+生物合成抑制剂和烷基化的化学治疗剂替莫唑胺（TMZ）结合，从而增强突变体IDH1肿瘤细胞中的NAD+损耗引起的细胞毒性。

为了研究TMZ在NAD+新陈代谢上的效应，异种移植的病人和经人工改造的表达突变形式IDH1的细胞系分别在体内和体外暴露在TMZ中，其结合了烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）抑制剂，该抑制剂能够阻断 NAD+的生物合成通路。TMZ处理了很短的一段时间后（<3hr），细胞系出现 NAD+消耗的爆发，这种消耗是由PARP激活引起的。
   
在IDH1突变细胞系中，NAD+消耗进一步降低了NAD+反常的低水平的基础稳态水平，为NAD+生物合成抑制剂引入一个高脆弱性的窗口。这种效果对于IDH1图标细胞系而言是有选择性的，独立于甲基鸟嘌呤甲基转移酶（MGMT）或者错配修复（MMR）状态，而它们是已知的辅助TMZ遗传毒性敏感性的限速介质。在IDH1突变细胞系中体内试验中，TMZ和NAMPT抑制的结合，与单独药剂相比，效果增加。
    
因此，我们发现IDH1突变肿瘤中存在明显的针对化学疗法造成的DNA损伤的代谢应激反应，体内结合针对非冗余NAD+通路的养生疗法确能产生有效的抗癌功效。这种针对遗传选择性癌症的代谢途径的靶向性可以减少治疗的毒性，同时改善治疗的持久性。


原文出处：

Tateishi, K., et al., The alkylating chemotherapeutic temozolomide induces metabolic stress in IDH1-mutant cancers and potentiates NAD+ depletion-mediated cytotoxicity. Cancer Res,2017 Jun 16. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-16-2263.

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