Adv Sci：中南大学刘双/石颖合作揭示了组蛋白甲基转移酶NSD3在抑制肺腺癌糖酵解中的作用机理

组蛋白甲基转移酶NSD3靶向H3K36位点，在多种癌症中经常发生紊乱和突变，而NSD3在癌症发生发展过程中的作用尚不明确。

2024年8月9日，中南大学刘双及石颖共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Histones Methyltransferase NSD3 Inhibits Lung Adenocarcinoma Glycolysis Through Interacting with PPP1CB to Decrease STAT3 Signaling Pathway”的研究论文。该研究证明NSD3水平下调与肺腺癌的临床特征和较差的生存期相关。

在体内实验中，NSD3抑制了肺腺癌的增殖、迁移和侵袭能力。同时，NSD3通过抑制肺腺癌中HK2的翻译、转录、葡萄糖摄取和乳酸产生来抑制糖酵解。机制上，NSD3作为中介，在蛋白水平上与PPP1CB和p-STAT3结合，形成三聚体，使PPP1CB去磷酸化p-STAT3水平，从而抑制HK2的转录。有趣的是，PPP1CB的磷酸化功能与培养环境中的二氧化碳浓度和pH值有关。总之，该研究揭示了NSD3在调节STAT3依赖性糖酵解中的关键非表观遗传作用，为靶向肺腺癌中的NSD3/PPP1CB/p-STAT3提供了令人信服的证据。

肺癌仍然是美国乃至全球癌症相关死亡的主要原因。肺腺癌（LUAD）是肺癌的一种常见亚型，约占肺癌的40%。为了满足肿瘤细胞的生长需求，能量代谢经常发生变化，其特点是肿瘤细胞即使在有氧条件下也倾向于通过糖酵解获取ATP，也称为Warburg效应。Warburg效应不仅为癌细胞提供了充足的ATP合成和生物合成，而且还在肿瘤发生中发挥信号传导功能。越来越多的研究表明，活跃的表观遗传改变与Warburg效应过程有关。大量研究证明，以H3K4和H3K27为靶点的组蛋白甲基转移酶（HMT）在糖酵解和Warburg效应过程中起着至关重要的作用。同时，最近的基因组测序和大量基础研究表明HMT的改变可能影响肺腺癌的肿瘤进展和患者预后。

位于8p11.2的核SET结构域蛋白3（NSD3/WHSC1L1）促进H3K36甲基化。NSD3不仅在关键的神经嵴转录因子的发育过程中必不可少，而且在肿瘤发生中也至关重要。具体而言，NSD3可以通过其甲基化酶活性加速Notch相关信号通路的表达，从而促进NICD的核聚集和E-cadherin的转录抑制，促进上皮-间质转化（EMT）以及乳腺癌的发生和转移。肺鳞状细胞癌（LUSC）蛋白质组学测序研究发现NSD3是FGFR1过表达患者中必需的替代驱动分子。虽然研究发现NSD3在大多数肿瘤中起着必需的表观遗传调控机制，但NSD3是否参与肺腺癌的发生发展仍不清楚。

从TCGA-LUAD数据集对LUAD患者中NSD3的验证和功能预测（图源自Advanced Science ）

Warburg效应是通过癌症中糖酵解相关酶和转运体的上调实现的。己糖激酶2（HK2）催化葡萄糖转化为葡萄糖-6-磷酸（G6P）是糖酵解的第一个不可逆限速反应。大量研究表明，HK2表达在多种肿瘤中显著上调，如前列腺癌、乳腺癌、肺癌、肾癌、肝癌、结直肠癌等。进一步的机制研究表明，异常升高的HK2表达介导肿瘤细胞中的Warburg效应，从而促进肿瘤细胞增殖、转移和耐药。机制上，HK2的转录受多种转录因子和信号通路的影响，如C-MYC、HIF-1α、p53、STAT3等。但HK2在肺腺癌中的转录调控机制尚需进一步阐明。

本研究全面细致地阐明了NSD3在肺腺癌（一种NSD3表达较低的癌症）中的作用。作者发现NSD3抑制了肺腺癌的增殖、迁移、侵袭和Warburg效应。NSD3与PPP1CB和p-STAT3形成蛋白三聚体，从而刺激PPP1CB对p-STAT3去磷酸化，抑制HK2的转录，最终抑制肺腺癌中的Warburg效应。总之，作者的研究探索了NSD3非表观遗传调控作用在肺腺癌进展和代谢中的重要作用，表明NSD3是肺腺癌的一个有希望的治疗靶点。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202400381