JDB综述：减肥手术治疗肥胖和缓解糖尿病的机制

肥胖和2型糖尿病（T2D）导致肠道激素分泌缺陷、胆汁酸（BA）组成异常、脂肪组织炎症增加、支链氨基酸分解代谢异常和肠道菌群失调。减肥手术在治疗肥胖和T2D方面非常有效，近年来，越来越多的研究集中在减肥手术的机制上，以找出减肥手术通过哪些途径影响哪些代谢参数。目前，关于这些机制如何运作以及它们如何交叉和重叠，存在许多观点。

Journal of Diabetes期刊近期发表了一篇综述，全面探讨了减肥手术对治疗肥胖和缓解糖尿病的多因素机制，包括激素、脂肪因子、棕色脂肪组织、GDF15、外泌体、胆汁酸、支链氨基酸、肠道菌群、大脑功能和食物偏好。接下来，让我们一起梳理下这篇文章。

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图2 减肥手术治疗肥胖和缓解糖尿病的主要机制

主要机制

01 激素

减肥手术后的饮食限制发挥着重要作用。除了胃袋变小之外，食欲减退也会导致能量摄入的进一步减少，例如促食欲激素Ghrelin的减少。另外,接受胃旁路手术的患者餐后血浆中胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、YY肽（PYY）和胃泌酸调节素（OXM）升高，这些激素有利于增强饱腹感，从而减少能量摄入。

02 脂肪因子

脂肪因子水平的改变可能与肥胖的代谢功能有关。已有多项研究探讨了减肥手术后脂肪因子变化的程度及其对代谢改善的影响。减肥手术后脂联素水平增加，瘦素水平降低，并且手术将肥胖患者的脂肪因子分布转向瘦对照。瘦素是一种由白色脂肪组织分泌的抑制食欲的激素，尽管血浆瘦素具有抑制食欲的作用，但它与体内脂肪含量相关，这表明肥胖与瘦素抵抗状态有关。此外，瘦素抵抗可能是肥胖个体中GLP-1水平降低的原因。

03 棕色脂肪组织

棕色脂肪组织（BAT）的活性可预防肥胖和T2D。BAT的产热作用在对抗代谢紊乱的发展中发挥着重要作用。最近，有报道称白细胞介素27（IL-27）直接作用于BAT，刺激解偶联蛋白1（UCP-1）的产生，从而增加生热作用、防止肥胖并改善胰岛素抵抗。患有T2D的肥胖个体的血清IL-27水平显著降低，并在胃旁路手术后恢复，表明减肥手术可能通过恢复某些因子的水平来改善棕色脂肪组织对代谢的调节。

04 生长分化因子15

生长分化因子15（GDF15）是一种通过发挥中枢厌食作用来减少食物摄入的细胞因子，具有抗炎作用并增加胰岛素敏感性，这可能会改善肥胖和T2D患者的代谢情况。

05 miRNA

miRNA已成为肥胖的潜在生物标志物。一项针对人类的纵向研究表明，胃旁路手术后6至12个月内，42个循环miRNA出现差异表达。其中，9名患有T2D的肥胖个体中的循环miR-15a、miR-22和miR-192增加，并且与疾病严重程度呈正相关，而在胃旁路手术后减少。然而，减肥手术如何导致循环miRNA发生变化以及这些miRNA如何参与调节全身代谢还需要进一步研究。

06 胆汁酸

越来越多的证据表明，胆汁酸合成经典途径和替代途径之间的平衡可能是代谢紊乱的治疗目标。胆汁酸是重要的代谢调节剂，通过TGR5和FXR发挥作用，减肥手术可以通过影响胆汁酸的浓度和成分来改善新陈代谢。

07 支链氨基酸

在T2D或肥胖个体中，循环支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸）的水平显著升高。棕色脂肪组织利用线粒体中的支链氨基酸进行产热，并通过SLC25A44控制支链氨基酸清除，从而改善新陈代谢，反过来，棕色脂肪组织中支链氨基酸分解代谢的缺陷与小鼠肥胖相关。

08 肠道菌群

研究表明，肥胖个体的肠道微生物群异常，而微生物群影响胰岛素敏感性。严重肥胖症中主要肠道微生物群发生变化，其中包括微生物基因丰富度（MGR）的减少以及与代谢恶化相关的功能途径。有报道指出，腹腔镜下可调节胃束带手术和胃旁路手术增加了61名严重肥胖受试者术后1年的MGR，改善了代谢和炎症，并且与肠道微生物群的变化相关。此外，腹腔镜袖状胃切除术后T2D的恢复率可能与肠道菌群组成的变化及其对线粒体代谢的影响有关，未来还需更多的研究。

09 大脑功能和食物偏好

现在，越来越多的研究使用功能磁共振成像来观察大脑活动对食物线索的反应变化，以期更深入地了解减肥手术的机制。在临床试验中，与极低热量饮食相比，胃旁路手术导致了不同的大脑反应：胃旁路手术导致了更活跃的稳态食欲系统，认知控制区域对食物线索的神经激活减少，以及认知控制区域对食物线索的反应减少。

当前研究的局限性

减肥手术作为一种侵入性手术，加之术后感染、吻合口瘘、营养不良等潜在副作用，无法广泛应用于有手术指征的人群，人们更倾向于选择药物治疗。因此，现有的减肥手术研究对象是有限的，未来需要纳入更多的案例。

此外，大多数侵入性研究，例如研究减肥手术后门静脉中胆汁酸成分的变化，都是在小鼠等动物模型中进行的。我们应该怀疑动物研究中观察到的变化在人类中是否相似，不应将结果盲目地推断到人类身上。

当然，动物实验可以提供很多思路，这一点是毋庸置疑的。需要注意的是，科学家们在研究一种机制时应综合考虑其他机制的参与。例如，减肥手术后肠道激素的分泌不仅受到胃肠道结构变化的影响，而且还受到大脑的影响。因此，未来的研究应考虑这些机制之间的综合相互作用。

结论

在这篇综述中，作者全面探讨了减肥手术治疗肥胖和缓解糖尿病的机制。减肥手术会导致体重减轻，从而减少脂肪含量，影响激素、脂肪因子、棕色脂肪组织、GDF15、外泌体、胆汁酸、支链氨基酸、肠道菌群、大脑功能和食物偏好。然而，这些机制似乎都不能完全解释减肥手术的作用，未来需要更多的研究，详细评估减肥手术的利弊和潜在机制。

文章链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/1753-0407.13443