Cell：赵立平团队破解肠道菌群结构密码，有望成为健康评估新标准

284株肠道细菌，分成两个团队，构成一个“跷跷板”的样式，一头叫“基石功能群”，另一头叫“病生功能群”，形成相互依存和制约的对立统一体关系。当基石功能群占据优势时，人体肠道菌群处在健康状态。当病生基石群占据优势且优势越来越大时，不但预示着人体健康出现问题，而且这些病生功能群也是疾病状态的重要参与者。

这个“跷跷板”存在于所有人群的肠道中，是维护人体健康必不可少的核心菌群。

利用AI人工智能算法，可以对每个人的菌群跷跷板进行精准的个性化检测，在肠道菌群移植中，可以对症补菌，而不是眉毛胡子一把抓。这套算法，还可以准确预测多种疾病的免疫疗法效果。

对这一研究成果，中科院院士赵国屏评价是：这一研究成功将原本难以量化的微生态系统转化为可定量分析的网络结构，标志着从基于传统分类学的“菌株代谢”鉴定分析到基于生态学的“核心菌群”功能动态分析，这既是微生态理论的重大突破，也是微生物组研究方法上的重大创新。

这一由上海交通大学与美国罗格斯大学“微生物组与人体健康联合实验室”牵头的研究成果今天在线发表在国际顶尖学术期刊《细胞》上。研究负责人、联合实验室主任、美国罗格斯大学终身教授赵立平介绍，这项题为《一种可作为健康指征的核心菌群特征》的突破性研究，首次找到了肠道菌群里面的核心成员。

核心菌群：维持人体健康与防治疾病的关键靶点

近年来，大量研究表明，肠道菌群不仅参与消化系统的正常功能，还在维持整体健康中起着关键作用，不亚于人体的一个重要器官。包括肥胖、糖尿病、心脑血管疾病、老年痴呆、慢性肾病、肝脏疾病和癌症在内的多种慢性疾病的病人都常伴有菌群失调的问题。

大量的粪菌移植的临床研究和实践表明，将健康人的肠道菌群移植给患者，能够缓解多种疾病的症状。这说明在健康供体的肠道菌群中，存在着维持人体健康所必需的关键功能细菌。通过向病人肠道补充这些重要细菌来纠正菌群失调，是粪菌移植等技术有临床疗效的根本原因。

学术界把维持人体健康必不可少的所有细菌统称为“核心菌群”。核心菌群是健康人应有的细菌种类，其减少或者缺失会导致菌群失调，可能是推动现代社会多种慢性病流行的重要原因，这就是著名微生物学家马丁·布莱泽所提出的“消失的微生物”学说。

尽管核心菌群的重要性已被广泛认可，但科学界尚未对核心菌群的具体成员达成共识。由于个人的遗传、饮食和生活环境差异带来的影响，现有的菌群分析方法与思路一直难以找到在健康人体中普遍存在的“核心菌群”成员。科学界对核心菌群缺乏明确定义，已经严重制约了以肠道菌群为靶点的疾病预防和治疗技术的研发、监管与应用。

研究思路的突破：聚焦稳定的 “功能群”

据研究负责人赵立平教授介绍，他们此次在核心菌群成员的鉴定上取得突破，主要有三个原因。

首先，研究团队开发了一套全新的，高分辨率的菌群测序大数据分析技术，无需依赖现有数据库，对之前没有办法分析的未知细菌，也可以通过追踪其基因组序列来研究它们的生态行为及其对人体健康的影响。

其次，研究团队创新性地借鉴了宏观生态学中“功能群”的概念，认为不同种类的细菌不是单独发挥作用，而是以群体协作的方式“抱团取暖”。通过对细菌的基因组进行网络分析，可以将肠道细菌按照协作或竞争行为，划分成不同的“功能群”。

最后，受复杂系统研究领域的启发，研究团队提出，对人体健康具有重要作用的核心细菌功能群应该是非常稳定的，功能群内以及功能群之间的细菌关系不会因为饮食或疾病等环境因素的扰动而轻易改变。

因此，研究团队在寻找核心菌群的成员时，没有像其他的研究一样，只关注多数健康人共有的细菌种类，而是把目光聚焦在经过了各种环境变化的扰动后，仍能稳定地保持协作或竞争关系的细菌功能群上。

饮食扰动下保持稳定的功能群

首先，研究团队将营养干预作为一种环境扰动，寻找能稳定地保持协作或竞争关系的细菌。

研究人员对110名2型糖尿病患者，进行了三个月的随机对照试验。临床结果显示，通过高膳食纤维饮食的干预，试验组超过六成患者的糖化血红蛋白降至7%以下，达标率明显优于对照组。但是，在试验结束1年后，糖化血红蛋白指标又反弹回基线的水平。肠道菌群的整体结构也经历了从干预后远离基线，最后又回到了干预前状态的，像“过山车”一样的剧烈变化。

研究团队对干预前、干预后及一年后随访的三次时间点的粪便样本进行了菌群网络分析，筛选出在不同时间点都能稳定地保持协作或竞争关系的141株细菌。结果发现，这些细菌构成了“两个相互竞争的功能群”。

在这两个功能群内部，细菌之间保持着稳定的协作关系，类似于“铁哥们”；而这两个功能群之间则维持着稳定的竞争关系，类似于“死对头”。其中，一个功能群在试验组干预前和反弹后的样本中占优势。该功能群上升后，糖化血红蛋白指标也随之升高，表示它可能是有害的。而另一个功能群在试验组干预后占优势，当它上升时，糖化血红蛋白指标下降，表示它可能是有益的。因此，这两个功能群共同构成了一个相互竞争的类似于“跷跷板”的网络结构模型，通过“你升我降”影响人体健康。

如果这个“跷跷板“模型中的两组功能群的变化能够影响糖化血红蛋白的水平，那么它们也有可能影响其它临床指标。为此，研究人员使用干预前和干预三个月后这141株细菌的数量，针对43种不同的临床指标（如胆固醇、白细胞炎症因子、心率变异性和胱抑素C），训练了一个机器学习回归模型，并对每位患者干预结束一年后的临床指标进行了预测验证。结果显示，该模型能够预测一年后41项临床指标的变化。部分指标的预测准确度非常高，例如胱抑素C和心率变异性的预测，预测值和真实值之间的皮尔逊相关系数最高达0.88（皮尔逊相关系数=1时表示完全相关，即预测值和真实值完全一样）。

为了进一步验证这个“跷跷板“模型的重要性，研究团队将这141株细菌的基因组作为参照标准，对来自另一个实验室发表的2型糖尿病的病例-对照研究的宏基因组原始数据进行了分析。结果表明，这141株细菌无论在患者还是健康人群中都广泛存在，并且同样形成了两个稳定竞争的功能群。基于这141株细菌训练的人工智能分类模型，能够有效区分这项独立研究中的糖尿病患者与健康对照的样本，模型的AUC评分为0.7（AUC范围从0到1，1表示完美预测）。

因此，这个“跷跷板“模型由关系稳定的141株细菌构成，包含两个相互竞争的功能群，能够预测糖尿病的多种临床指标，也能够对其他人发表的糖尿病病例-对照研究的样品进行准确的分类。那么，它们是糖尿病独有的菌群特征？还是人体核心菌群的特征呢？

为了确认这个“跷跷板“模型中的细菌是否存在于更多疾病类型的患者及其对照中，研究团队下载了来自5个国家、涵盖7种疾病的11项病例-对照研究的原始数据集（病例-对照数据集一），这些疾病包括糖尿病、心血管疾病、强直性脊柱炎、结直肠癌、炎症性肠病、肝硬化和精神分裂症。分析结果表明，这141株细菌不仅广泛存在于几乎所有患者和健康对照的肠道样本中，还保持了两个相互竞争的功能群的”跷跷板“结构。基于这141株细菌训练的人工智能分类模型能够准确判断各项研究中的患者和对照样本，例如，强直性脊柱炎的 AUC评分高达0.98。

这141株在饮食干预扰动下保持稳定生态关系的细菌，是从总数为1854株的细菌中发现的。它们构成了两个相互竞争的功能群，不仅在人群中广泛存在，还与人体健康密切相关。虽然这141株细菌只占总数的不到8%，但在整个肠道的生态网络中却是细菌界的“社交狂人”，它们与超过85%的其他细菌有生态关系。如果把这部分细菌移除，剩余的细菌之间几乎都成了孤立的状态，整个生态网络就崩溃了。因此，这两个相互竞争的功能群构成了肠道生态系统的核心骨架，是核心菌群的成员。

疾病扰动下保持稳定的功能群

得到饮食干预的结果后，研究团队提出了一个新的设想：如果将疾病的发展视为环境扰动，是否也能在病例-对照数据中发现同样保持协作或竞争关系不变的细菌？它们是否也组成两个互相竞争的功能群呢？

为了验证这一设想，研究团队对病例-对照数据集一里的7种疾病数据进行了相同的分析。结果显示，在每套数据中都发现了由两个稳定竞争的细菌功能群构成的“跷跷板“模型。基于每套疾病的跷跷板模型，区分各自病人或健康对照的AUC评分最低也有0.76。

更令人惊讶的是，每一种疾病的“跷跷板“模型中的细菌还能用于区分其它病例-对照研究中的病人与健康对照，平均AUC评分超过0.74。有些模型表现优异，例如，用结直肠癌的”跷跷板“模型，对肝硬化判断的AUC达到0.86，而用动脉粥样硬化性心血管疾病的”跷跷板“模型，对强直性脊柱炎判断的AUC为0.95。

“我第一次看到这个结果时，根本不敢相信。”研究负责人赵立平教授说道。“我告诉团队，只有两种可能：要么我们在哪里搞错了，要么我们发现的确实是大家一直在寻找的“核心菌群”。 如果这些细菌是维持人体健康所必需的，它们的异常变化应该出现在疾病症状显示之前，所以就成为了多种疾病的共同特征。经过我们的反复验证，结果始终一致：“跷跷板“模型确实普遍存在于不同疾病患者及其健康对照中，是一个重要的核心菌群特征。”

核心菌群“跷跷板“模型：跨地域、种族与疾病的健康评估新标准

研究团队设想，如果不同地域、种族和疾病种类的人群中都有各自的“跷跷板“核心菌群，那么能否可以构建一个全人类共有的通用”跷跷板“模型，作为人类的核心菌群呢？

为验证这一假设，团队将营养干预得到的“跷跷板“模型与病例对照数据集一里的7种疾病的”跷跷板“模型融合，去除重复菌株，挑选出对建模贡献最大的284株细菌，最终形成由两组稳定竞争的功能群构成的通用”跷跷板“模型。

为了确认该通用“跷跷板“模型中的细菌是否代表人类共有的核心菌群，研究团队又下载了来自10种不同疾病的15套病例-对照研究的宏基因组原始测序数据（病例-对照数据集二），这些疾病包括糖尿病、心血管疾病、强直性脊柱炎、结直肠癌、炎症性肠病、肝硬化和精神分裂症、多发性硬化、自闭症与格雷夫斯病。利用这284株细菌的基因组作为参照，研究人员在病例对照数据集二中也检测到类似的细菌。研究团队为每种疾病分别训练模型，结果显示，对大多数疾病中病人和健康人的判断准确率AUC评分在0.7以上。

随后，研究团队将病例-对照数据集一和二整合为一个涵盖三大洲、涉及15种疾病的26项病例-对照研究的“超级数据集”，共包含1780名病人和1604名对照人群。用通用“跷跷板“模型中的这284株细菌基因组做变量，随机抽取80%的病人和对照的数据做训练，用剩余的20%做验证。新的模型能够准确判断该超级数据集里的不同疾病的患者与对照的样本，不受地域、人种等因素的影响，AUC评分达0.76。此外，研究团队还利用该模型搭建了一套概率打分系统，用来评估菌群失调的程度，为定量监测肠道健康状况提供了新方法。因此，研究团队找到的这个通用的”跷跷板“模型是一个不受地域、种族和病种限制的人类核心菌群模型。

赵教授指出：发现核心菌群“跷跷板“模型，就像不同实验室的临床试验数据突然学会了同一种语言，可以互相交流了。这无异于菌群研究领域的‘车同轨，书同文，行同伦’。

核心菌群“跷跷板“模型：预测不同疾病患者对免疫治疗的个性化反应

考虑到不同患者的菌群失调程度可能影响临床治疗效果，研究团队还重点关注了核心菌群“跷跷板“模型在免疫疗法个性化反应预测中的应用。目前，免疫疗法临床试验只能评估群体的平均反应，但无法预测个体的具体反应，这导致许多患者只能盲目接受治疗，错过最佳治疗时机。

研究团队将晚期黑色素瘤、B细胞淋巴瘤、炎症性肠病和类风湿性关节炎的11项免疫治疗临床试验的菌群数据整合为“临床治疗数据集“，利用通用”跷跷板“模型预测患者对免疫疗法的个性化反应。结果显示，模型的预测准确率达到了临床应用水平，其中晚期黑色素瘤的预测AUC评分甚至达到0.9。研究者指出，通用模型有望帮助医生在治疗前预判患者对不同疗法的反应，从而优化治疗方案，提升精准度和疗效。

因此，研究团队发现的这两个稳定的功能群构成的“跷跷板“模型，代表了人类肠道生态系统的核心结构特征，构成核心菌群的关键成员。

核心菌群“跷跷板“模型：两组功能群的基因特性

由于核心菌群“跷跷板“模型中的每株细菌都拥有高质量的基因组序列，研究团队对这两个相互竞争的功能群所携带的功能基因进行了分析，有助于我们深入理解这两个功能群影响人体健康的机制。

结果显示，与疾病缓解相关的这个有益的功能群主要由短链脂肪酸产生菌组成，它们能够降解膳食纤维，并生成短链脂肪酸。短链脂肪酸在人体的营养供给、免疫调节和心理健康等多项生命过程起着至关重要的作用。此外，这些细菌几乎不携带任何抗药性基因或可以引起疾病的毒力因子基因，因而对人体是安全的。

另一个与疾病恶化相关的功能群则主要由机会性致病菌构成，它们携带几乎所有已知类型的抗药性基因和毒力因子基因。大量研究表明，在数量受到控制的情况下，机会性致病菌可以训练新生儿免疫系统，并使成人的免疫系统保持适度的警觉性。但是，如果这些病菌过度生长，就可能引发全身性炎症，进而推动多种疾病的发生与发展。

研究团队将以短链脂肪酸产生菌为主的功能群命名为“基石功能群”，因为这些细菌通过产生短链脂肪酸酸化肠道环境，从而抑制机会性致病菌的过度生长，其功能类似于乔木作为“基石物种”对森林生态系统的稳定作用。

机会性致病菌构成的功能群则被命名为“病生功能群”，而非“病菌功能群”或“有害功能群”。这是因为这些细菌并非典型的致病菌。在数量较低时，它们对维持人体免疫系统的正常功能是必不可少的，也是人类核心菌群的成员；只有当其数量失控后，才对人体有害。

为了更直观地说明基石功能群细菌的重要性，赵教授形象地将它们比喻为“大树菌”。他指出，只有“大树菌”占据主导地位时，肠道的微生态系统才能像茂密的森林一样保持稳定，抑制病生功能群细菌和其他病菌的过度生长，进而维持整体健康。因此，这一发现为疾病预防和治疗提供了全新的靶标。

核心菌群“跷跷板“模型：疾病治疗与健康管理的颠覆性突破

中国科学院赵国屏院士指出，研究团队总结多年来系统研究人体肠道菌群的知识基础，在科学假说、研究思路和分析技术三方面实现了突破，通过核心菌群成员关系稳定性的鉴定，明确了它们对健康的贡献；并通过两个相互竞争的“功能群”模型展现这两组微生物对健康和疾病的作用。

北京协和医院消化科主任李景南教授认为，随着基于核心菌群“跷跷板“模型的检测技术的发展，未来有望开发出可精准调节肠道菌群的临床工具，更有效地预防和治疗菌群失调相关疾病。这一进展不仅为理解菌群与健康的关系提供了全新框架，还展示了从基础研究到临床实践的转化医学潜能，有望为精准医学和健康管理带来颠覆性变革，这是该研究的核心价值所在。

赵立平教授表示，发现肠道核心菌群的跷跷板特征，尤其是“大树菌”对健康的重要性，为个性化医疗和精准营养开辟了新的途径。“接下来，我们要以大树菌为靶点，开发一系列可以在临床上实际运用的检测和治疗方案，并在不同疾病中证明其效果，真正为患者带来福音“。

“我曾与许多人分享过我的梦想：通过恢复‘大树菌’的生态优势地位，至少让全世界1000万患者重获健康。我相信，我们一定可以实现这个目标，”赵教授坚定地表示。

研究团队简介

这项研究由上海交通大学和美国罗格斯大学的赵立平教授、上海交通大学附属上海市第一人民医院的彭永德教授、上海交通大学的张晨虹研究员、启东市人民医院的施羽主任医师担任共同通讯作者。美国罗格斯大学的吴国军研究助理教授、上海交通大学博士生胥婷、美国塔夫茨大学赵乃思研究助理教授、香港大学的Yan Y. Lam助理教授和上海交通大学附属上海市第一人民医院的丁小颖主任医师为共同第一作者。