1/2中国肺腺癌有这种基因突变！《自然》子刊：双特异性抗体带来新治疗策略

表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是非小细胞肺癌（NSCLC）尤为常见的驱动基因突变。根据《三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识（2022年版）》数据，在中国NSCLC人群中，EGFR突变比例为28.2%，在肺腺癌中，该比例可达50.2%。

近日，Nature Reviews Clinical Oncology发表一篇观点性文章，阐述了当前探索的EGFR突变NSCLC患者一线和二线治疗策略，着重介绍了第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）与其他疗法联用进展，包括联用化疗或联用靶向EGFR和间质表皮转化因子（MET）双特异性抗体，能够增加患者获益的临床进展，以期为这部分患者的临床治疗提供参考。

截图来源：Nature Reviews Clinical Oncology

自21世纪初科学家发现EGFR为致癌性突变以来，晚期NSCLC的治疗策略迎来了新的发展。一代/二代EGFR-TKI可用于EGFR典型突变（EGFR外显子19缺失突变或外显子21 L858R点突变）晚期NSCLC患者的一线治疗，可使患者的中位无进展生存期（PFS）提升至9.2个月~14.7个月，效果显著优于化疗，但患者不可避免地会出现疾病进展，以继发EGFR^T790M突变尤为常见。三代EGFR-TKI可有效抑制EGFR^T790M突变，并带来总生存期（OS）获益，已成为EGFR突变晚期NSCLC的一线标准治疗。

但几乎所有使用三代EGFR-TKI的患者都可能出现疾病进展，接近25%的患者还未启动二线治疗就已经死亡，这提示临床需持续考虑如何提高一线EGFR靶向治疗有效性，这是当前关键性目标。

EGFR突变NSCLC患者一线治疗新选择：联用双特异性抗体 or 铂类？

MARIPOSA 3期临床试验探索了amivantamab联合lazertinib的疗效。Amivantamab是一种全人源EGFR-MET双特异性抗体，并具有免疫细胞导向活性，而lazertinib是一种三代EGFR-TKI，此前已被证实在NSCLC中的具有很好的疗效。

研究人员纳入了既往未经治疗的局部晚期或转移性典型EGFR突变NSCLC患者1074例，患者将随机接受amivantamab+lazertinib联合治疗、奥希替尼或lazertinib。研究结果显示，相比于奥希替尼，amivantamab+lazertinib的PFS显著更高（23.7个月 vs. 16.6个月，HR=0.70，95%CI：0.58~0.85，P＜0.001），客观缓解率（ORR）相似（86% vs. 85%），OS数据尚未成熟，有待后续明确。值得关注的是，联合治疗的疗效获益与风险并存，amivantamab+lazertinib和奥希替尼3级及以上不良事件发生率分别为75%和43%。该研究结果发表于权威医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）。

FLAURA-2的3期试验则探索了三代EGFR-TKI联合铂类化疗能否改善一线治疗有效性。研究纳入了557例患者，以1：1的比例随机接受奥希替尼联合或不联合铂类化疗。从研究结果来看，在第24个月截止日期时，数据达到了主要研究终点，即奥希替尼联合铂类化疗的2年PFS率显著更高（57% vs. 41%，HR=0.62，95%CI：0.49~0.79，P＜0.001）。但与MARIPOSA试验相似，FLAURA-2试验也发现了高获益伴随高风险的情况，奥希替尼联合铂类化疗在3级及以上不良事件发生率明显更高（64% vs. 27%）。该研究结果也发表于NEJM。值得一提的是，根据公开资料，美国FDA基于FLAURA-2的3期试验结果，批准奥希替尼与与化疗联合，用于治疗局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC成人患者。

整体来看，相比于奥希替尼单药治疗，两种联合治疗的策略均有助于提高疗效，是值得考虑的晚期EGFR突变NSCLC一线治疗新选择，但需要同时关注到高不良反应对患者生活质量的影响。此外，由于amivantamab+lazertinib联合给药的OS尚成熟，因此，当下奥希替尼可能仍然是大多数EGFR突变NSCLC患者的治疗首选方案。

EGFR突变NSCLC患者二线治疗：双特异性抗体 or 抗体偶联药物？

尽管在MARIPOSA试验和FLAURA-2试验都观察到了PFS改善，但导致患者治疗中止的主要原因仍是疾病进展。这意味着临床仍需探索有效的二线治疗策略，以满足患者未竟治疗需求。

MARIPOSA-2的3期试验纳入了奥希替尼治疗后疾病进展的典型EGFR突变NSCLC患者，探索了在铂类化疗的基础上增加amivantamab（伴或不伴有lazertinib）的疗效。首次中期分析结果显示，相比于单独化疗，amivantamab+化疗以及amivantamab+lazertinib+化疗的ORR均明显改善（36% vs. 63% vs. 64%，P＜0.001），中位PFS持续时间分别为4.2个月（单独化疗）、8.3个月（amivantamab+lazertinib+化疗）和6.3个月（amivantamab+化疗），P＜0.001。安全性方面，单独化疗，amivantamab+化疗、amivantamab+lazertinib+化疗治疗后出现不良事件的比例分别为20%、32%和52%。

值得注意的是，amivantamab+lazertinib+化疗的血液毒性不良事件发生率更高，如发热性中性粒细胞减少、血栓形成等。这意味着，在amivantamab+化疗中增加lazertinib产生了更高的毒性作用，但并未明显提高疗效。因此，amivantamab+化疗方案可能是更合适的策略，有望作为奥希替尼治疗后进展的EGFR突变NSCLC患者的挽救治疗策略。当然，仍需关注患者的用药不良反应，以及其对生活质量的影响。

此外，一种靶向人表皮生长因子3（HER3）的抗体偶联药物（ADC）——Patritumab deruxtecan也有望成为EGFR突变NSCLC患者的二线治疗新选择。HERTHENALung 01试验发现，在既往接受过EGFR-TKI治疗和铂类化疗的晚期EGFR突变NSCLC患者中，使用patritumab deruxtecan的患者ORR为29.8%，中位缓解持续时间为6.4个月，中位无进展生存期为5.5个月，中位总生存期为11.9个月。

小结

总之，当前临床在改善EGFR突变NSCLC患者结局方面获得了稳步的进展，但获得性耐药问题仍是临床治疗面临的主要挑战，因为耐药机制存在异质性，很难根据患者基线特征进行预测。未来，如何根据特定耐药机制采取个体化的治疗策略，延长患者生存期是临床需要长期思考的方向。

参考资料

[1] Ardeshir-Larijani, F., Ramalingam, S.S. The MARIPOSA trials — implications for the treatment ofEGFR-mutant NSCLC. Nat Rev Clin Oncol (2024). https://doi.org/10.1038/s41571-024-00938-3

[2]中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专家委员会,抗肿瘤药物安全管理专家委员会,周彩存,等.三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识(2022年版)[J].中国肺癌杂志, 2022(9):025.