1型糖尿病研究新进展：华中科技大学王从义团队《自然·通讯》：发现Myo9b功能突变体介导1型糖尿病遗传易感性

2023年9月26日， 华中科技大学同济医学院附属同济医院生物医学研究中心及国家卫健委员呼吸疾病重点实验室王从义教授团队在Nature Communications发表题为“Myo9b mutations are associated with altered dendritic cell functions and increased susceptibility to autoimmune diabetes onset”的原创性研究成果。在本项工作中，研究人员解析了Myo9b调控1型糖尿病（Type 1 diabetes, T1D）发生发展的细胞及分子机制。

T1D又称胰岛素依赖型糖尿病，是效应性T 细胞靶向破坏胰岛β细胞的一种自身免疫性疾病。随着近 30 年来我国工业化、城市化的高速发展及居民生活水平的提高和生活方式的改变[1]，T1D 发病率逐年攀升，且我国人口基数庞大，总体上 T1D 发病人数已接近欧美等发达国家[2-4]。

既往研究已揭示遗传因子是诱发 T1D 的主要原因[5,6]。与单基因糖尿病相比，T1D致病机理涉及遗传因子与环境因素的相互作用，使得易感基因与疾病发生发展之间的关系格外复杂，故鉴定 HLA之外的 T1D易感基因相对困难，同时也十分必要。就疾病的病理过程而言，T1D是以多种免疫细胞及其细胞因子共同参与胰岛β细胞损伤为特征。其发病的初始阶段是抗原提呈细胞（主要是树突状细胞）提呈自身抗原给T细胞，活化的自身反应性T细胞进一步介导β细胞的凋亡。因此，鉴定与树突状细胞功能相关的易感基因对于更好地解析T1D发病机制具有关键意义。

王从义教授团队首先对NOD（人自发性T1D小鼠模型）和ALR（约85%基因组和NOD小鼠相同，但从不罹患T1D）小鼠进行了全基因组外显子测序，并随之与 B6 小鼠基因组外显子序列比对分析，发现ALR在第 8 号染色体编码的 Myo9b基因较B6及NOD小鼠缺失 11个氨基酸，提示ALR编码的Myo9b可能是ALR小鼠独特的T1D保护基因。后续在NOD小鼠验证Myo9b缺失或敲入ALR Myo9b突变体可预防和延迟 T1D发生发展。机制研究揭示，Myo9b通过抑制RhoA/PTEN通路上调Akt依赖的糖酵解过程，促进树突状细胞表型和功能的成熟，导致其迁移能力增加，MHC II类分子和促炎细胞因子表达增高，激活T细胞的能力增强从而启动针对β细胞的自身免疫应答。在人群Case/Control研究亦发现Myo9b多态性调控 T1D遗传易感性，并通过高通量测序鉴定出Myo9b罕见突变体（rs764932023 G>A），该突变体可导致携带者罹患T1D的风险增加6.3倍。

综上所述，该研究以NOD、NOD-Myo9b KO及NOD-ALR-Myo9b KI小鼠为研究手段，以Myo9b调控树突状细胞功能为研究基础，以T1D病人遗传分析为前提，全方面解析了Myo9b 调控 T1D遗传易感性的病理机制，为开发以遗传因子为基础的T1D防治策略提供了实验依据。

华中科技大学同济医学院附属同济医院张静博士、邹媛博士、陈隆敏博士为论文的共同第一作者，华中科技大学同济医学院附属同济医院王从义教授、中南大学湘雅二医院周智广教授、中山大学第三附属医院严晋华教授为论文的共同通讯作者。该研究得到了科技部重大专项（2022YFA0806100）及国家自然科学基金重点课题（81530024，82130023，81920108009）等项目的资助。

参考文献

1. Jaacks, L.M., et al., Dietary patterns associated with HbA1c and LDL cholesterol among individuals with type 1 diabetes in China. J Diabetes Complications, 2014. 2. Yang, W., et al., Prevalence of diabetes among men and women in China. N Engl J Med, 2010. 362(12): p. 1090-101.

3. Tuomi, T., et al., The many faces of diabetes: a disease with increasing heterogeneity. Lancet, 2014. 383(9922): p. 1084-94.

4. Tao, Z., A. Shi, and J. Zhao, Epidemiological Perspectives of Diabetes. Cell Biochem Biophys, 2015.

5. Morahan, G., Insights into type 1 diabetes provided by genetic analyses. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes, 2012. 19(4): p. 263-70.

6. Noble, J.A. and H.A. Erlich, Genetics of type 1 diabetes. Cold Spring Harb Perspect Med, 2012. 2(1): p. a007732.