Nature：跨性别的器官几何学：果蝇肠道研究带来的启示

引言

在生物体内，器官往往呈现出独特但常被忽视的空间排列（spatial arrangement）。5月29日Nature报道的研究“The sex of organ geometry”提出，器官的形状和它们相邻的关系背后有一定的逻辑。通过对大量果蝇（Drosophila melanogaster）进行体积扫描，研究人员开发了一种方法来量化器官形状、位置及个体间变异的三维特征。研究发现，器官的形状及其相对排列在两性间存在一致性但有所不同，并且还发现了意想不到的器官相邻关系和左右器官的不对称性。

研究以贯穿整个身体的肠道为重点，探讨了三维器官几何形态上的性别差异是如何产生的。研究表明，成年肠道的配置仅部分由邻近器官施加的物理约束决定，其性别特异性形状是通过肠道肌肉与类血管气管之间的机械化学相互作用（mechanochemical crosstalk）积极维持的。确实，肌肉衍生的成纤维细胞生长因子样配体的性别偏向表达使气管呈现性别二态性。气管分支将肠道环束缚成男性或女性形态，从而产生生理影响。器官几何形态代表了一种以前未被认识到的生物复杂性，这种复杂性可能促进或限制器官间的交流，并可能有助于解释器官功能上的性别或物种差异。

对内脏器官在身体中特定位置的认识可以追溯到解剖学研究的早期，如亚里士多德描述的镜像反转（“situs inversus”）。尽管我们对器官如何获得其特征大小和形状的机械理解正在快速进展，但决定其高级空间排列的因素却很少受到关注。这部分是因为多器官关系不太适合分子、遗传和成像方法的研究，这些方法已经在器官层面上取得了进展，同时也因为很容易将这种空间排列的一致性视为发育的偶然现象。

原则上，像果蝇这样相对较小的动物，具有特化的器官和已建立的内分泌器官间通讯机制，为研究内脏器官的空间排列提供了机会；其复杂的实验工具使得能够对潜在的遗传机制进行功能探究。然而，果蝇的几丁质外骨骼使得先前尝试全面可视化其内脏器官的努力要么不是三维的（例如解剖），要么是相对低通量的（例如组织清除）。研究人员通过扩大微型计算机断层扫描（microCT）的应用，克服了这一问题。以前将microCT应用于较小的果蝇群体，现在对大量完整的成年果蝇进行了三维体积扫描。这使研究人员能够定量描述和功能探讨大多数器官的形状、位置及相对排列。

总之，这些数据表明，成年果蝇的肠道具有一致但性别二态的三维形状。

在该研究中，研究人员首次描述并通过基因干预揭示了一种之前未被认识的组织层次，即内部器官的刻板且性别二态的空间排列。研究结果展示了一种双向的肌肉-血管机械化学通信，这种通信导致不同性别之间器官形状的差异。器官网络，例如昆虫的气管或脊椎动物的血管系统，几乎遍布身体的所有其他组织。因此，它们的解剖结构和/或活动的性别差异可能会导致其许多，甚至是全部靶细胞和器官的解剖和功能上的性别差异。在这方面，人类体细胞器官表现出的解剖性别二态性不能总是通过男女之间的体型差异来解释。因此，除了内在的性染色体和外在的性激素效应外，“血管性别”对其他体细胞器官性别的可能贡献值得进一步研究。

气管分支已知会因营养不足、感染和肿瘤形成而发生重塑。考虑到在缺乏肠道气管的老年果蝇中观察到的肠干细胞增殖增加，气管对与年龄相关的肠发育异常的可能贡献和重塑需要进一步研究，特别是考虑到其已知的女性偏向。此外，外在的类似气管的机制也在胚胎发生过程中指导了肠道环绕的形成，这不仅适用于果蝇，也适用于脊椎动物。

一个典型的例子，肠-气管接触的机制，是由肠管附着到脊椎动物背肠系膜上并通过这两种组织的差异生长驱动的物理机制。这些发现提示脊椎动物肠道的形状和功能可能在发育之外仍对系膜系统的可塑性敏感，这提供了一个肠道形状可能需要外部控制的原因。不同物种间的器官形状差异也可能由这些系膜系统（气管、血管和系膜）的差异解释。

为什么气管会使肠道以雄性或雌性的方式环绕？尽管气管是昆虫的呼吸系统，该研究结果表明在稳态条件下肠道气管并不扮演氧气输送的角色。相反，在缺乏肠道气管的情况下，研究人员发现肠道形状发生了变化，且雌性的生育力降低。研究人员认为，气管维持（或在需要时改变）器官的三维配置，以使它们之间能够进行旁分泌和/或接触基础上的肽“激素”、代谢物和/或机械信号的交换。如果信号是分泌的，它们可能会因成年血淋巴非常粘稠而在空间上受到限制，在身体腔的某些区域，血淋巴必须通过器官之间非常狭窄的空间，这可能使昆虫的循环系统在成虫阶段不像以前认为的那样“开放”。这种由接近性促成的空间上受限的通信可以帮助解释“系统性”信号研究中出现的矛盾。例如，细胞因子、氨基酸或胰岛素样肽等分子据报道在不同器官之间传递不同的信息；靶器官如何知道这些“多用途”信号来自哪里以及它们应引发何种反应？研究人员提出，信号可以在器官A和B之间以及在器官A和C之间传递不同的信息，因为C永远无法到达A。

这种逻辑可能不仅适用于具有开放循环的动物：特定器官或器官部分相对于循环和/或神经支配方向的位置，在某些情况下可能会限制它们的通信能力。一个探索这种想法的典型范式是哺乳动物肠道与邻近器官（如胰腺）之间的生理连接；这些连接涉及跨越器官的分泌信号和直接神经支配，而无需通过中枢神经系统。局部相互作用在疾病或治疗中也可能具有重要意义：某些类型的减肥手术的某些益处，可能是由于改变了特定胃肠道区域的几何结构。同样，炎症性肠病或结直肠癌等疾病的区域性和/或性别偏差的发生率因尚未完全了解的原因而异。通过在三维中考虑器官和器官间的几何结构，也希望器官形状和/或位置的特定特征可以帮助诊断胃肠道疾病，甚至在其临床表现之前预测它们。

该研究通过详细的实验揭示了果蝇肠道的三维形状在性别上的二态性。研究人员利用高分辨率的微型计算机断层扫描（microCT）对果蝇进行了三维扫描，并对大多数器官的形状、位置及其相对排列进行了定量描述和功能探讨。结果显示，果蝇的肠道在性别上表现出明显的形态差异，且这种差异不仅仅由邻近器官施加的物理约束决定，而是通过肠道肌肉与类血管气管之间的机械化学相互作用（mechanochemical crosstalk）积极维持的。

研究发现，成年肠道的配置仅部分由邻近器官施加的物理约束决定，其性别特异性形状是通过肠道肌肉与类血管气管之间的机械化学相互作用积极维持的。具体来说，肌肉衍生的成纤维细胞生长因子样配体（fibroblast growth factor-like ligand）的性别偏向表达使气管呈现性别二态性。气管分支将肠道环束缚成男性或女性形态，从而产生生理影响。

此外，研究人员还发现，气管不仅仅在性别二态性中发挥作用，还可能在其他生理过程中起到重要作用。例如，气管分支已知会因营养不足、感染和肿瘤形成而发生重塑。缺乏肠道气管的老年果蝇表现出肠干细胞增殖增加，这提示气管可能在与年龄相关的肠发育异常中起到重要作用。

该研究的结果表明，气管在果蝇肠道的三维形状和性别二态性中起到了关键作用。这种性别特异性形状是通过肠道肌肉与气管之间的机械化学相互作用维持的，而不是仅仅由邻近器官的物理约束决定的。研究还表明，气管在果蝇体内可能不仅仅起到呼吸作用，还在维持器官三维配置和促进器官间通信中发挥重要作用。

这一发现对于理解器官间的机械化学通信和三维配置在生理过程中的作用具有重要意义。它不仅揭示了果蝇体内复杂的生物机制，还为研究其他生物体内类似机制提供了新的视角。例如，人类体细胞器官表现出的解剖性别二态性不能总是通过男女之间的体型差异来解释。因此，除了内在的性染色体和外在的性激素效应外，“血管性别”对其他体细胞器官性别的可能贡献值得进一步研究。

此外，气管在与年龄相关的肠发育异常中的作用也需要进一步研究。研究人员发现，缺乏肠道气管的老年果蝇表现出肠干细胞增殖增加，这提示气管可能在与年龄相关的肠发育异常中起到重要作用。未来的研究可以进一步探讨气管在这种过程中发挥的具体机制和潜在的治疗靶点。

通过对果蝇肠道形状和性别二态性的深入研究，该研究不仅揭示了气管在果蝇体内的重要作用，还为理解其他生物体内类似机制提供了新的视角。研究结果不仅具有重要的科学意义，还可能为未来的医学研究和治疗提供新的方向和思路。

参考文献

Blackie L, Gaspar P, Mosleh S, Lushchak O, Kong L, Jin Y, Zielinska AP, Cao B, Mineo A, Silva B, Ameku T, Lim SE, Mao Y, Prieto-Godino L, Schoborg T, Varela M, Mahadevan L, Miguel-Aliaga I. The sex of organ geometry. Nature. 2024 May 29. doi: 10.1038/s41586-024-07463-4. Epub ahead of print. PMID: 38811741.

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07463-4